GİRİŞ

Kronik hepatit B, siroz ve karaciğer kanserine yol açabilen küresel bir sağlık sorunudur. Dünya genelinde yaklaşık 400 milyon kişinin kronik hepatit B hastası olduğu tahmin edilmektedir (1). Dünya Sağlık Örgütü’nün hepatit B sürveyansına göre ülkemiz %2-8 oranıyla orta endemik bölgeler arasındadır (2).

Günümüzde, kronik hepatit B tedavisinde daha potent ve daha az yan etkili ilaçlar kullanılmaktadır. En ideal tedavi sonlanım noktası hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) kaybı ve anti-HBs serokonversiyonu olmakla birlikte kabul edilebilir sonlanım viral yükü baskılamaktır (3). Böylece hepatit B’nin neden olduğu siroz, karaciğer yetmezliği ve karaciğer kanseri gibi komplikasyonlar önlenebilir.

Hepatit B, hepatotropik bir virus olsa da ekstrahepatik birçok dokudan izole edilmiştir. Pankreas, böbrek, deri, periferik kan mononükleer hücreleri, lenf nodları, dalak, kemik iliği, kolon, mide, testis ve overde HBsAg saptanmıştır (4, 5). Özellikle over dokusunda saptanması vertikal geçiş için risk oluşturmaktadır (6). İnfertilite ile başvuran çiftlere bu nedenle in vitro fertilizasyon (IVF) öncesinde hepatit B seroloji taraması yapılmaktadır.

Bu olgu sunumunda; HBeAg pozitif kronik hepatit B nedeniyle antiviral tedavi başlanan ve hepatit B virusu (HBV) viral yükü baskılanan ancak IVF tedavisi sırasında viral alevlenme gözlenen bir hasta sunuldu.

OLGU

Şekil 1. HBV DNA, ALT ve AST Düzeylerinin Seyri

Otuz sekiz yaşında kadın hasta 2016 yılında kronik hepatit B tanısı aldı. Serolojik olarak HBsAg, anti-HBc IgG, HBeAg değerleri pozitif iken anti-HBs ve anti-HBe değeri negatif idi. Tedavinin başlangıcında bakılan karaciğer fonksiyon testlerinde; alanin aminotransferaz (ALT) 46 U/ml ve aspartat aminotransferaz (AST) 67 U/ml olarak saptandı. Karaciğer fonksiyon testlerinde hafif yükseklik ve aile öyküsü olması nedeniyle yapılan karaciğer biyopsisinde; histolojik aktivite indeksi (HAİ) 8 ve fibrosis-4 (FİB-4) skoru 3 olarak sonuçlandı. Hastaya tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlandı. İki ay sonra HBV DNA düzeyi baskılandı ve karaciğer fonksiyon testleri normal sınırlara geldi. Aynı tedaviye devam eden hastanın kontrollerinde HBV DNA negatif iken 2020 yılında 630 000 000 IU/ml saptanması üzerine istenen HBV ilaç direnç analizinde ilaç gruplarına direnç saptanmadı. Anti-HCV, anti-HIV, anti-HDV IgM ve IgG, anti-HAV IgM ve HDV RNA negatif saptandı. Hasta tedaviye uyumlu olup kontrollerine düzenli gelmekteydi. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi kesilerek entekavir başlandı. Çekilen batın manyetik rezonans (MR) sonucunda herhangi bir patoloji saptanmadı. Malignite olasılığını dışlamak için çekilen pozitron emisyon tomografisi de normaldi. Ancak entekavirin,  HBV DNA düzeyini baskılayamaması nedeniyle tedaviye tenofovir alafenamid eklendi. Hastanın karaciğer fonksiyon testleri ve HBV DNA düzeyinin zaman içindeki seyri Şekil 1’de gösterildi. 

İki kere daha HBV ilaç direnç analizi yapıldı ancak direnç saptanmadı. Hastanın öyküsü derinleştirildiğinde, Haziran 2019’da IVF tedavisi için; koriogonadotropin alfa, follitropin alfa, setroreliks ve triptorelin asetat hormon preparatları aldığı öğrenildi.

İRDELEME

Ülkemizde hepatit B seroprevalansının %2-8 olduğu göz önüne alındığında infertilite için başvuran çiftlerde de hepatit B’ye sıkça rastlanmaktadır (7). Hepatit B serolojisini; IVF tedavisi öncesi taramak hem maternal geçişi engellemek hem de oositleri ayrı yerlerde saklayıp çapraz bulaşmayı önlemek açısından önem arz etmektedir. Maternal geçişi engellemek için kronik hepatit B taşıyıcılarında, viral yükü baskılayarak hamilelik planlamak önemlidir. Ancak ülkemizde, Sosyal Güvenlik Kurumu Sağlık Uygulama Tebliği’ne göre antiviral tedavi uygulanabilmesi için hastaların HBV viral yükü >2000 ve/veya HAİ ≥6, fibrozis≥2 olmalıdır (8). Bu nedenle çoğu hepatit B taşıyıcısı antiviral tedavi almadan tüp bebek işlemlerine başlamaktadır. 

Öte yandan her ne kadar virus yükü baskılansa da IVF tedavisi sırasında olan over stimülasyonunda viral replikasyonun artması muhtemeldir (9). Bu da vertikal geçişi artırabilecek diğer bir nedendir. Mak ve arkadaşları (10), 64 hepatit B taşıyıcısı kadında, oosit alımı sırasında aspire edilen foliküler sıvıda HBV DNA’yı ölçmüş ve bunun serum HBV DNA düzeyi ile korele olduğunu göstermiştir. Aynı şekilde Hu ve arkadaşlarının (11) çalışmasında da, serum HBV DNA düzeyleri ile korele olarak over dokusunda HBV replikasyonu olduğu bildirilmiştir. Söz konusu çalışmada, serum HBV DNA ≥10⁶ kopya/ml ise oositlerin %17’sinde, serum HBV DNA <10⁶ kopya/ml ise oositlerin %5.4 ünde HBV DNA pozitif saptanmıştır.  Her ne kadar doğumda hepatit B aşısı ve immünglobulin uygulansa da %3 oranında vertikal geçiş için rezidüel risk bulunmaktadır; hepatit B doğumda alındığında kronikleşme oranı da artmaktadır (12). 

Olgumuzda üç kere direnç testi yapılmış olup herhangi bir antiviral ajana direnç saptanmadı. Tedavisini düzenli olarak takip eden hastada, koinfeksiyon veya eşlik eden malignite olasılığı da dışlandı. Bu durumda tıpkı over folikül sıvısında olduğu gibi serumda da viral replikasyonun verilen stimülan hormonlar nedeniyle arttığı düşünülebilir. 

Sonuç olarak; kronik hepatit B hastalarında halk sağlığı açısından, viral yükü özellikle doğurganlık çağında ve infertilite tedavisi sırasında yakından takip etmek önemlidir.