GİRİŞ

Bruselloz, gelişmemiş ve gelişmekte olan ülkelerde endemik olarak görülen, insan ve çiftlik hayvanlarında morbiditelere neden olan bir infeksiyon hastalığıdır (1). Brucella bakterileri, 0.5 ila 0.7 mikron çapında ve 0.6 ila 1.5 mikron uzunluğunda, küçük, hareketsiz, fakültatif hücre içi aerob basillerdir (2). Gram boyamada, tek, küçük, Gram-negatif kokobasiller olarak izlenirler (3). Brucella suşlarını izole edebilmek için kültür ortamlarını kan ya da serum ekleyerek zenginleştirmek gerekmektedir. Optimum büyüme sıcaklığı 35 ila 37 °C’dir. Brucella abortus ve Brucella suis’ in bazı biyovarları ek olarak karbondioksit de gerektirir (4). Koloniler genellikle kabarık, konveks, 0.5 ila 1.0 mm çapında olup pürüzsüz, parlak bir yüzeye sahiptir (3). Zor ve geç üreyen bakteriler olmalarına karşın otomatize kan kültürü sistemleri ile bir haftada izole edilebilmektedirler (5,6). Kan kültürü dışındaki doku kültürlerinde ise üreme süresi üç haftayı bulabilmektedir (7).

İnsanlar için, brusellozun en temel bulaşma yolu, infekte hayvanların pastörize edilmemiş süt ve süt ürünlerinin (taze peynir, tereyağı, dondurma, vb.) tüketimidir. İnfekte hayvan dokularının ya da sekresyonlarının insan cildi ya da mukozasına direkt temasının yanı sıra infekte aerosollerin inhalasyonu diğer önemli bulaşma yollarındandır (7). Nadiren insandan insana geçiş olguları tanımlanmıştır. Kan transfüzyonu, doku nakli, emzirme, cinsel temas, konjenital bulama ve nozokomiyal bulaşma ile geçiş de olabilmektedir (8-11).

Küresel ölçekte, yıllık olarak 150-250 bin civarında insan brusellozu olgusu bildirimi yapılmaktadır (1). Bruselloz Türkiye’de de endemik olarak görülmektedir. Tüm ülkede yaygın olmasına karşın, olguların en sık görüldüğü bölgeler Güneydoğu Anadolu ve Doğu Anadolu’dur. Sağlık Bakanlığı’nın 2017 verilerine göre infeksiyonun ülkemizdeki insidansı 100 000’de 7.9 iken Tokat ilindeki insidans 9.6’dır (12).

Bu çalışmada, 2016-2021 yılları arasındaki beş yıllık zaman diliminde infeksiyonun endemik görüldüğü Tokat yöresindeki bir üniversite hastanesinde bruselloz tanısı alan hastaların epidemiyolojik ve klinik özelliklerinin yanı sıra laboratuvar bulguları ve tedavi rejimlerinin incelenmesi amaçlandı.

YÖNTEMLER

Çalışmanın Tasarımı

Çalışma; retrospektif, kesitsel tipte, tek merkezli olarak planlandı ve Tokat Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği’nde 2016-2021 yılları arasında bruselloz tanısı ile takip edilen olgular çalışmaya dahil edildi. Hastaların; yaş ve cinsiyet bilgisi, bruselloz için mesleki risk varlığı (hayvancılık, kasaplık, mezbaha çalışanı, sağlık çalışanı, laboratuvar çalışanı gibi), komorbid durumu, semptomları, fizik muayene ve laboratuvar bulguları, bruselloz için verilen tedavi rejimi ve süresi gibi bilgileri kaydedildi. Verilere hastane otomasyon sistemi üzerinden ulaşıldı.

Çalışma, Tokat Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından 12 Mayıs 2022 tarihinde 22-KAEK-101 karar numarasıyla onaylandı.

Olgu Tanımlamaları

Aşağıda belirtilen tanı kriterinden en az birini karşılayan bireyler bruselloz hastası olarak kabul edildi (13):

1. Brusellozu düşündürecek epidemiyolojik öyküsü ve semptomu olması,
2. Aşağıda belirtilen laboratuvar bulgularından en az birinde pozitiflik saptanması,

• Wright testinde ya da Coombs’lu Wright testinde 1/160 titre ve üzerinde pozitiflik olması,
• Başlangıçta Wright titresi 1/160’ın altında olan bireylerde 2-3 hafta ara ile yapılan Wright testinde ya da Coombs’lu Wright testinde 4 katlık titre artışı olması,
• Kan, beyin omurilik sıvısı ya da lokalize organ tutulumu olan bireylerde tutulumun olduğu doku veya vücut sıvısında kültür yöntemi ile Brucella bakterilerinin izole edilmesi.

Bruselloz şüpheli tüm hastalar için Rose Bengal testi çalışıldığı ve pozitiflik saptanan tüm hastalarda Wright testi de yapıldığı tespit edildi. Kliniğe yatırılan tüm hastalardan iki set kan kültürü alınmış olup ayaktan takip edilen hastalardan kan kültürü alınmamıştı. Nörobruselloz şüpheli tüm olgulardan beyin omurilik sıvısı (BOS) kültürü alındığı saptandı. Klinik örneklerden izole edilen Brucella spp. izolatlarının tanımlanması için VITEK-2 (BioMérieux, Fransa) otomatize kültür sistemi kullanıldığı tespit edildi.

Hastalar semptom ve klinik bulguların ortaya çıkış zamanına göre dört kategoride değerlendirildi:

1. Akut bruselloz (<2 ay),
2. Subakut bruselloz (2-12 ay),
3. Kronik bruselloz (>12 ay),
4. Relaps bruselloz (tedavi tamamlandıktan sonraki bir yıl içinde belirti ve semptom tekrarı, vücut örneklerinde üreme, yeni çıkan patolojik/radyolojik bulgu, yüksek IgG düzeyi).

Osteoartiküler tutulum, uyumlu klinik ile birlikte radyolojik görüntüleme [direkt radyografi ve/veya manyetik rezonans (MR) ve/veya bilgisayarlı tomografi (BT) incelemesi] bulgusunun olması durumunda tanımlandı (14).  Epididimoorşit, uyumlu klinik (skrotal ağrı ve/veya şişlik ve/veya hassasiyet) ile birlikte ultrasonografik bulgunun saptanması durumunda tanımlandı (15). Endokardit tanısı, Duke kriterleri (iki majör veya bir majör + üç minör veya beş minor veya patolojik tanı) ile konuldu (16).

Nörobruselloz, bruselloz tanısı kesinleşmiş olguda aşağıda tanımlanan kriterlerden birinin olması durumunda tanımlandı (17):

1. Hastada nörolojik bir semptom ya da bulgu olması,
2. Beyin omurilik sıvısında Brucella bakterilerinin izole edilmesi ve/veya Brucella antikor pozitifliği saptanması,
3. Beyin omurilik sıvısında lenfositoz, protein yüksekliği ve glukoz düşüklüğü saptanması,
4. Radyolojik görüntülemede (beyin MR ya da BT) santral sinir sistemi infeksiyonu ile uyumlu bulgu saptanması.
5. İstatistiksel Analiz

Verilerin analizi, SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) versiyon 22.0 programı (IBM Corp., Armonk, NY, ABD) ile yapıldı. Değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu görsel (histogram ve olasılık grafikleri) ve analitik yöntemlerle (Kolmogorov-Smirnov/Shapiro-Wilk testleri) incelendi. Kategorik değişkenler için hasta sayıları ve frekans tabloları kullanıldı. Normal dağılım gösteren değişkenler için tanımlayıcı istatistiksel veriler, ortalama±standart sapma (SS) olarak ifade edildi. Normal dağılım sergilemeyen sayısal değişkenlere ait veriler ise ortanca (minimum-maksimum) değerleri ile gösterildi.

BULGULAR

Şekil 1. Hastaların Başvuru Aylarına Göre Dağılımı

Tablo 1. Hastaların Semptomları

Tablo 2. Hastaların Fizik Muayene Bulguları ve Organ Tutulumları

Tablo 3. Hastaların Laboratuvar Bulguları

Çalışmaya 236 hasta dahil edildi. Hastaların 170 (%72)’i erkek olup yaş ortalamaları 44.47±16.64 yıl idi. Olguların 125 (%53)’inin hayvancılıkla uğraştığı, 51 (%21.6) olgunun ise taze süt ve/veya süt ürünü tüketimi öyküsü olduğu tespit edildi. Aile bireyleri ile eş zamanlı bruselloz tedavisi alan olgu sayısı 31 (%13.1) idi. Olguların aylara göre dağılımı Şekil 1’de verildi.

Hastaların 48 (%20.3)’inde en az bir komorbid hastalık öyküsü vardı. En sık görülen komorbid hastalıklar sırasıyla 12 (%5) hastada hipertansiyon (HT), yedi (%2.9) hastada diabetes mellitus (DM), dört (%1.6) hastada ise koroner arter hastalığı (KAH) idi. Yedi (%2.9) hasta Kırım-Kongo kanamalı ateşi (KKKA) ön tanısı ile yatırılıp akut bruselloz tanısı almıştı. Olguların 180 (%76.2)’i akut bruselloz, 47 (%19.9)’si subakut bruselloz, dokuzu (%3.8) kronik bruselloz, 22 (%9.3)’si ise relaps bruselloz hastası idi. Relaps olguların 11 (%50)’i tedavilerini süresi tamamlanmadan bırakmış olup dördü (%18.2) ilaç dozlarını eksik kullanmıştı. Yedi (%31.8) hastada ise uygun doz ve uygun sürede antibiyotik tedavisi almalarına karşın relaps olmuştu. Olguların semptomları Tablo 1, fizik muayene bulguları ve organ tutulumları ise Tablo 2’de verildi.

Wright testinin sonucu tüm hastalarda pozitifti. Hastaların 222 (%94)’sinde pozitiflik titresi 1/160 ve üzerindeydi; 14 (%5.9) hastada ise takipte dört katlık titre artışı saptandı. Kan kültürü hastaların 48 (%20.3)’inden alınmıştı ve 12 (%5)’sinde Brucella spp. üremesi olmuştu (Tablo 3).

Hastaların 85 (%36)’ine doksisiklin+rifampisin, 14 (%5.8)’üne  doksisiklin+gentamisin, 13 (%5.4)’üne doksisiklin+streptomisin ve 70 (%29.7)’ine doksisiklin+rifampisin+gentamisin kombinasyonu başlandığı tespit edildi. Geriye kalan 54 (%22.9) hastaya ise alternatif tedavi rejimleri başlanmıştı. Medyan tedavi süresi altı hafta olup tedavi süreleri 1-72 hafta arasında değişiyordu. Hastaların 24 (%10.1)’ü tedavisini tamamlamamıştı. Söz konusu hastalar 1-5 hafta arası tedavi alıp tedaviyi kendileri bırakmıştı.

İRDELEME

Brusellozun semptomları non-spesifik olduğundan ayırıcı tanısı oldukça geniştir ve hastalar yanlış tanı alabilmektedir. Bruselloz ve KKKA, kırsal kesimde yaşayan ve hayvancılıkla uğraşanlarda sık görülen iki zoonotik infeksiyondur. Ateş, kas-eklem ağrıları, baş ağrısı her iki infeksiyondaki ortak semptomlar olup lökopeni, anemi, trombositopeni ve karaciğer enzim yüksekliği ortak laboratuvar bulgularıdır (18,19). Duygu ve arkadaşlarının (18) çalışmasında, KKKA ön tanısı ile yatırılan hastaların %5.3’ünde bruselloz saptanmıştır. Aynı çalışmada bruselloz ve KKKA koinfeksiyonu saptanan hasta oranı ise %5 olarak bulunmuştur. Literatürde, KKKA ve bruselloz koinfeksiyonu şeklinde bildirilen olgu sunumlarının yanı sıra söz konusu infeksiyonların birbirini taklit etmesi nedeniyle başlangıçta hekimi yanıltan monoinfeksiyon şeklinde olgu sunumları da bulunmaktadır (19-22). Bizim çalışmamızda da KKKA ön tanısı ile yatan yedi hastaya akut bruselloz tanısı konulduğu tespit edildi. Endemik bölgelerde yaşayan ve hayvancılıkla uğraşan KKKA ön tanılı hastaların ayırıcı tanısında bruselloz mutlaka yer almalıdır.

Bruselloz, çoğu ülkede varlığını devam ettiren global bir halk sağlığı sorunudur. Her yaştan ve her iki cinsiyetten bireylere bulaşabilmektedir. Hayvancılıkla uğraşanlar, taze süt ve süt ürünü tüketenler risk altındadır (7,23). Çalışmamızda da her iki cinsiyetten hasta olmakla birlikte erkek olgu (%72) yoğunluğu daha fazlaydı. Çalışmamıza dahil edilen olguların %53’ünün hayvancılıkla uğraştığı, %21.6’sının ise taze süt ve/veya süt ürünü tükettiği tespit edildi. Erkek olguların fazla olmasının nedeninin riskli faaliyetlerle daha fazla uğraşmalarından kaynaklı olduğu düşünüldü.

Bruselloz, ülkemizde yılın her döneminde görülmekle birlikte, kırsal alanda faaliyetlerin arttığı, koyunların yavrulama dönemleriyle birlikte, taze süt ve süt ürünleri tüketiminin yoğunlaştığı, ilkbahar ve yaz aylarında daha sık karşımıza çıkmaktadır. Çalışmamıza benzer şekilde, Sağmak-Tartar’ın (24) ve Gür ve arkadaşlarının (25) çalışmalarında da en sık olgu sayısına ilkbahar ve yaz aylarında ulaşılmıştır.

Çeşitli çalışmalarda, Brucella “broth”-subkültür ve Castaneda yöntemi ile kan kültürlerinde Brucella spp. izolasyon oranı akut bruselloz olgularında %54.7-83.3, kronik bruselloz olgularında ise %0-40 oranlarında bildirilmiştir (26-28). Otomatize kan kültürü sistemlerinde yedi günlük inkübasyon sonrası üreme oranının %100’e çıkabildiği gösterilmiştir (6). Çalışmamızda, tüm olgular arasında kültür pozitifliği %5 olarak tespit edilmişken kültür alınan olgular arasında pozitiflik oranı %25 idi. Hastaların çoğu poliklinikte takip edildiği için kan kültürü alma oranı çok düşük olarak tespit edildi. Bu oranın düşük olması nedeniyle kan kültürü pozitiflik oranının da düşük olduğu kanısındayız.

Bruselloz tipik olarak, ateş yüksekliği, gece terlemeleri ve halsizlikle karakterizedir; kilo kaybı, sırt ağrısı, baş dönmesi, baş ağrısı, dispeptik yakınmalar, karın ağrısı, öksürük ve depresif belirtiler de görülebilir (7). Çalışmamızda en sık görülen semptomlar kas ve eklem ağrılarının (%70.3) yanı sıra ateşti (%50.8). Buzgan ve arkadaşları (29) ile Köse ve arkadaşlarının (30) çalışmalarında da en sık saptanan bulgular ateş yüksekliği ile birlikte kas ve eklem ağrılarıdır. Bruselloz seyrindeki fizik muayene bulguları ise oldukça çeşitli ve non-spesifiktir (7). İran’da yapılan bir çalışmada, splenomegali %5.7 oranı ile en sık saptanan fizik muayene bulguları arasındaydı (31). Işlak-Demir ve arkadaşlarının (32) çalışmasında, lenfadenopati %1.7 oranında saptanmıştır. Kara ve arkadaşlarının (33) çalışmasında da %8.5 oranında hepatomegali tespit edilmiştir. Çalışmamızda ise olguların %4.7’sinde splenomegali, %3.4’ünde hepatomegali, %2.1’inde lenfadenopati saptanmış olup bulgularımız literatürle benzerdi.

Olgular, semptom süresine göre akut, subakut ve kronik bruselloz olarak sınıflandırılmaktadır. Kronik olgular genelde beş yıl içinde tanı almalarına karşın literatürde 57 yıl sonra tanı alan olgu bildirimi bulunmaktadır (34). Ülkemizde yapılan 1028 serilik bir çalışmada, bruselloz olgularının %61.6’sı akut, %21.6’sı subakut, %13.6’sı ise kronik olarak tespit edilmiştir (29). Çalışmamızda yer alan olguların ise %76.6’sı akut, %19.9’u subakut, %3.8’i ise kronik bruselloz hastasıydı.

Brusellozda çeşitli organ tutulumlarına sık rastlanır. En yaygın olarak osteoartiküler organlar tutulmakta olup sakroileit öne çıkmaktadır. Genitoüriner bruselloz ikinci en yaygın organ tutulumudur; klinikte sıklıkla orşit/epididimoorşit şeklinde ortaya çıkar. Nörobruselloz çeşitli serilerde %10’a varan oranlarda bildirilirken, kardiyak tutulum olguların %3’ünde karşımıza çıkmaktadır (7). Çalışmamızda da en sık saptanan tutulumlar sakroileit (%29.7), diskit (%13.6) ve orşit (%8.2) idi. Şahin ve arkadaşlarının (30) çalışmasında, osteoartiküler organ tutulum oranı %13.2, Köse ve arkadaşlarının (35) çalışmasında ise %13.9 oranında bulunmuştur. Epididimoorşit ve endokardit oranları ise farklı çalışmalarda sırasıyla %0.9-14.3 ve %0.9-3.7 arasında bildirilmiştir (29,30,36,37). Buzgan ve arkadaşlarının (29) çalışmasında, olguların %5.6’sında nörobruselloz saptanmıştır. Bizim çalışmamızda ise yalnızca birer olguda endokardit ve nörobruselloz tespit edildi; osteoartiküler tutulum ise literatürden daha fazla oranda saptandı. Bu durumun, kalça ve bel ağrısı tarifleyen hastalarda radyolojik tetkiklerin sık kullanımıyla ilişkili olduğu kanısındayız.

Brusellozlu olgularda, hematolojik bulgulara sık rastlanmaktadır. Hatta bazı hastalarda hematolojik hastalıkları taklit edebilir ve bruselloz tanısı gecikebilir (38). Demir ve arkadaşlarının (32) çalışmasında, hastaların %25’inde anemi, %11.7’sinde lökopeni ve %8.3’ünde trombositopeni saptanmıştır. Tatlı-Kış ve arkadaşlarının (36) çalışmasında ise hastaların %44’ünde hematolojik tutulum saptanmış olup anemi %37.8, lökopeni %3.6, trombositopeni %2.7 sıklığında tespit edilmiştir. Çalışmamızda ise hematolojik bulgular arasında en sık görülen üç bulgu sırası ile anemi (%28), lökopeni (%10.6) ve trombositopeni (%8.5) idi. Brusellozda karaciğer tutulumu da sık görülmekte olup karaciğer enzim yüksekliğine rastlanmaktadır; %15-43 oranında karaciğer enzim yüksekliği tespit edilen çalışmalar mevcuttur (24,29,36). Çalışmamızda olguların %27.6’sında aspartat aminotransferaz (AST), %31.1’inde alanin aminotransferaz (ALT) yüksekliği saptandı.

Uluğ ve arkadaşlarının (39) çalışmasında, akut faz yanıtının göstergelerinden olan C-reaktif protein (CRP) değeri brusellozlu bireylerde kontrol grubuna göre yaklaşık altı kat daha yüksek bulunmuştur (39). Ülkemizde farklı bölgelerde yapılan çalışmalarda ise, brusellozlu olgularda %36-86 oranında CRP yüksekliği, %42-82 oranında ise eritrosit sedimantasyon hızı (ESH) yüksekliği bildirilmiştir (24,36,40-42). Bizim çalışmamızda ise olguların %91.5’inde CRP yüksekliği, %48.3’ünde ESH yüksekliği saptandı.

Lokalize hastalığın olmadığı erişkin brusellozunda önerilen birinci seçenek ilaçlar; altı hafta süre ile oral rifampisin ve doksisiklin kombinasyonu ya da altı haftalık oral doksisikline ek olarak 7-10 günlük intravenöz gentamisin ya da 15 günlük streptomisin kullanımıdır (23). Çalışmamızda da hastaların %47.2’sine primer tedavi rejimlerinden biri verilmiş olup organ tutulumu olan %29.7 oranındaki hastaya da doksisiklin+rifampisin+gentamisin kombinasyonu başlanmıştı.

Bruselloz tedavisini takiben %5-15 oranında relaps görülebilmektedir (43). Çalışmamıza dahil ettiğimiz 236 hastanın %9.3’ü relaps bruselloz hastasıydı. Relaps nedeni; olguların %50’sinde tedavi süresinin az olması, %18.2’inde eksik dozda ilaç kullanımı olarak belirlenirken, %31.8 olguda neden belirlenemedi. Literatürde de relapsın nedenleri arasında; antibiyotik dozu ve süresinin yetersiz olması, tedaviye uyum sorunu veya lokalize tutulum varlığı yer almaktadır (7). Çalışmamızdaki relaps oranı ve nedenleri literatürle uyumludur.   

Çalışmamızın en önemli kısıtlılığı retrospektif olarak gerçekleştirilmesidir. Hastaların çoğundan kan kültürü alınmamış olması kültür pozitiflik oranın düşük olmasına neden olmuş olabilir. Hastalar büyük ölçüde poliklinikten takip edilip yatış verilmediği için kan kültürü alınma oranı da düşük kalmıştır.

Sonuç olarak; bruselloz ülkemiz için hala önemini koruyan bir infeksiyon hastalığıdır. Ateş, kas-eklem ağrısı ve terleme ile başvuran, epidemiyolojik öyküsü olan, akut faz reaktanı yüksekliği ve sitopenisi olan hastalarda ön tanıda yer almalıdır. Ayrıca KKKA ve diğer viral hemorajik hastalıkların ayırıcı tanısında bruselloz mutlaka akla gelmelidir.