GİRİŞ

C-reaktif protein (CRP) karaciğer tarafından üretilen bir akut faz proteinidir. Doku inflamasyonu gelişen her durumda, immün hücrelerden salınan sitokinlerden interlökin-1, tümör nekroz faktör ve özellikle interlökin-6 aracılığı ile üretimi uyarılır; klasik yoldan kompleman yolunun aktivasyonu ve fagositozun uyarılmasından sorumludur (1).

Genellikle akut sistemik bir inflamasyonun klinik belirteci olarak kullanılan CRP, bakteriyel infeksiyonlar başta olmak üzere, infeksiyon hastalıklarının çoğunda artar. Bununla birlikte, serum CRP düzeyi, infeksiyon hastalıkları dışında akut inflamasyona yol açan travma, romatolojik hastalıklar, yanıklar, doku hasarı gibi durumlarda da önemli ölçüde yüksektir (2).

CRP inflamatuar süreçlerde en hızlı artan ve iyileşme durumunda da en hızlı düzelen akut faz reaktanıdır. C-reaktif protein düzeyi; anemi, polisitemi, eritrosit şekli, plazma protein düzeyi, yaş, cinsiyet gibi durumlardan etkilenmez. Özellikle bakteriyel infeksiyonlar saatler içinde CRP değerinin yükselmesine yol açar. Yarı ömrünün (<24 saat) kısa olması nedeniyle infeksiyon hastalıkları için antimikrobiyal tedavi etkinliğinin değerlendirilmesinde sıklıkla kullanılır (1).

İnfeksiyon hastalıkları ve klinik mikrobiyoloji (İHKM) uzmanlık alanı, birçok disiplinle koordineli çalışan bir alan olup doğru ve akılcı antimikrobik kullanımı kapsamında da farklı uzmanlık alanlarında değerlendirilen hastalara yoğun konsültasyon hizmeti vermektedir (3). Konsültasyon istemlerinin en önemli nedenlerinden biri, herhangi bir nedenle CRP yüksekliği tespit edilen hastalarda olası bir infeksiyon hastalığının varlığının araştırılması olmaktadır. Bu çalışmada, hastanemizde sadece CRP yüksekliği nedeni ile infeksiyon hastalıkları konsültasyonu istenen hastalarda, bir infeksiyon odağı varlığının oranını belirlemeyi amaçladık.

YÖNTEMLER

Prospektif ve kesitsel olarak planlanan çalışma için Afyonkarahisar Sağlık Bilimleri Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan 06 Ağustos 2021 tarihinde 2021/9 sayılı etik kurul onayı alındı. Çalışmaya, Ocak 2022-Mart 2022 tarihleri arasında İHKM Polikliniği’nde sadece CRP yüksekliği nedeni ile herhangi bir klinik değerlendirme veya olası düşünülen infektif odak olmaksızın konsülte edilen servis ve poliklinik hastaları dahil edildi. Yoğun bakım servislerinden istenilen konsültasyonlar ve 18 yaş altı hastalar çalışma dışı bırakıldı. Ayaktan konsülte edilen hastalar üniversite hastanemizin İHKM Polikliniği’nde görev yapan sorumlu infeksiyon hastalıkları hekimi ve servislerde yatan hastalar için istenen konsültasyonlar ise sorumlu konsültan infeksiyon hastalıkları hekimi tarafından değerlendirildi.

Hastaların; yaşı ve cinsiyeti, son bir ay içindeki antibiyotik kullanım ve/veya hastaneye yatış öyküsü ve konsültasyonun hangi klinikten istendiği bilgisi kaydedildi. İnfeksiyon hastalığı yaratma olasılığı açısından diabetes mellitus (DM) ve immünsüpresyon durumu sorgulanarak kaydedildi. Klinik yakınmaları olup olmadığı sorgulanarak infeksiyon odağı varlığı açısından detaylı anamnezleri alındı, ayrıntılı sistem sorgulamaları (baş ağrısı, boğaz ağrısı, halsizlik, iştahsızlık, ateş yüksekliği, terleme, öksürük, balgam çıkarma, karın ağrısı, ishal ya da kabızlık, bulantı ve/veya kusma, dizüri, pollaküri, noktüri, yan ağrısı, kaşıntı, ciltte döküntü öyküsü, bilinç değişimi) ve sistemik fizik muayeneleri yapıldı. Bu değerlendirmelere göre, eğer bir infeksiyon hastalığı ön tanısı olursa, ilgili ön tanıya yönelik laboratuvar testleri istendi. Hiçbir infeksiyöz ön tanı düşünülmeyen hastalarda tam kan sayımı, periferik yayma incelemesi ve bölgemizde bruselloz endemik bir hastalık olduğu için bruselloz serolojik tarama testi olan Rose-Bengal lam aglütinasyon testi yapıldı. Bu hastalarda CRP testi de tekrarlandı. Tüm bu değerlendirmelerin sonuçları kaydedildi.

İstatistiksel Analiz

Tanımlayıcı istatistikler sürekli değişkenler için ortalama ± standart sapma veya ortanca (medyan) (minimum-maksimum) olarak, kategorik değişkenler ise frekans ve yüzde (%) şeklinde gösterildi. Sürekli değişkenlerin normal dağılıma uygunluk kontrolünde Kolmogorov-Smirnov testi, iki bağımsız grup karşılaştırmasında normal dağılıma sahip olmayan değişkenler için Mann-Whitney U testi kullanıldı. Kategorik değişkenler arasındaki ilişkiler χ² analiz ile test edildi. Verilerin işlenmesiyle elde edilen sonuçlar istatistiksel olarak %95 (p<0.05) anlamlılık düzeyinde değerlendirildi.

BULGULAR

Çalışma dönemi içinde sadece CRP yüksekliği ile konsültasyon istenen hasta sayısı 124 olarak tespit edildi. Bu hastaların 6 (%4.9)’sında CRP’nin normal referans değerler arasında olduğu saptadı ve bu hastalar çalışma dışı bırakıldı. Geriye kalan 118 hasta çalışmaya dahil edildi. Çalışmaya dahil edilen 118 hastanın 56 (%47.5)’sı kadın, 62 (%52.5)’si erkekti.  Hastaların yaş ortalaması 58±15 yıldı. Konsültasyonların %41.5’i yatan, %58.5’i ayaktan hastalardan istenmişti. Konsültasyonların servislere göre dağılımına bakıldığında; ayaktan hastalarda dahiliye %56.5, fizik tedavi ve rehabilitasyon %17.4, göğüs hastalıkları %8.7, kardiyoloji %5.8, ortopedi ve travmatoloji %2.9, genel cerrahi %2.9, kalp ve damar cerrahisi %2.9, beyin ve sinir cerrahisi %2.9  olup yatan hastalarda dahiliye %30.6, acil tıp %26.5, kardiyoloji %24.5, göğüs hastalıkları %6.1, fizik tedavi ve rehabilitasyon %4.1, kalp ve damar cerrahisi %2,  genel cerrahi %2, kadın hastalıkları ve doğum %2, nöroloji %2 idi.

Tablo 1. Hastaların Demografik Bulgu ve Komorbiditelerinin İnfeksiyon Hastalığı Varlığına Göre Dağılımı

Hastaların %20.3’ünde DM ve %5.2’inde immünosüpresyon mevcutken 88 (%74.6) hastada infeksiyona yatkınlık yaratacak herhangi bir komorbidite saptanmadı (Tablo 1).   

Tablo 2. İnfeksiyon Hastalığı Saptanan Hastaların Tanıları

Çalışmaya alınan 118 hastanın 49 (%42)’unda bir infeksiyon hastalığının varlığı tespit edildi. En sık saptanan odak solunum sistemi olup tüm hastalarda saptanan infeksiyon hastalıkları Tablo 2’de verildi.

Tablo 3. Hastalarda Saptanan Klinik Yakınma ve Pozitif Fizik Muayene Bulgusu, Laboratuvar Bulgusu Varlığı

Hastaların 49’unda bir infeksiyon hastalığı saptandı; 118 hastanın 54 (%45)’ünde ise anamnez ve/veya sistem sorgulamasında saptanan bir infeksiyon hastalığı ile uyumlu klinik yakınma, 47 (%39) hastada bir infeksiyon hastalığı ile uyumlu fizik muayene bulgusu vardı. En sık saptanan klinik yakınmalar öksürük, ateş yüksekliği ve dizüri idi.  İnfeksiyon hastalığı saptanan ve saptanmayan hastaların, klinik yakınma ve pozitif fizik muayene bulgusu varlığı, laboratuvar bulguları açısından karşılaştırması Tablo 3’te verildi.

İnfeksiyöz odak saptanan 49 hastanın tamamında hemogram incelemesi yapılmıştı; 49 hastanın 27 (%55)’sinde beyaz kan hücresi (WBC) sayısı normal aralıktaydı (4000-10 000/μl), 19 (%38.8)’unda lökositoz, 3 (%6.1)’ünde lökopeni mevcuttu. Hastaların 36’sında tam idrar tetkiki yapılmış olup 15’inde piyüri saptandı (>5 WBC/HPF). Değerlendirme yapılan 24 hastanın 21’inde sedimantasyon yüksekliği görüldü (≥20 mm/saat).

Pnömoni tanısı alan 22 hastanın 20 (%90.9)’sinde akciğer grafisi ya da bilgisayarlı tomografi incelemesi sonucunda pnömoni ile uyumlu infiltrasyon görünümü olduğu tespit edildi. Üriner sistem infeksiyonu tanısı alan 11 hastanın tamamında tam idrar tetkikinde piyüri saptandı. Söz konusu 11 hastanın dokuzunda idrar kültürü istenmiş olup ikisinde kültürde üreme olmuştu. Septik artrit tanısı alan bir hastanın eklem mayi hücre sayımında 139 000 WBC/μl saptandı. Bruselloz tanısı alan bir hastanın Brucella aglütinasyon sonucu 1/320 titre olarak saptandı.

İRDELEME

Çalışmamız kapsamında, CRP yüksekliği tespit edildiğinde İHKM konsültasyonu istenen hastaların sadece %42’sinin gerçekten bir infeksiyon hastalığına sahip olduğunu tespit ettik. Bu hastalarda, infeksiyon hastalığının varlığını gösteren en önemli ön değerlendirme bulguları; anamnezde bir infeksiyon hastalığı ile uyumlu semptom varlığı ile pozitif fizik muayene bulgusunun tespit edilmesi idi.

Serum CRP yüksekliği, infeksiyon hastalıkları tanısında önemli bir gösterge olmakla birlikte, infeksiyon hastalıkları dışında inflamasyonla seyreden birçok durumda da karşımıza çıkmaktadır (4-7). Bu nedenle infeksiyon hastalıklarında serum CRP düzeyi, tanıdan daha çok tedavi takibinde kullanılan önemli bir göstergedir (8). Ancak ülkemizde, sağlık hizmeti verilen her kurumda, CRP yüksekliği olan her hastada öncelikle infeksiyon hastalıklarının dışlanması beklenmekte, bu nedenle İHKM uzmanlarının CRP yüksekliği olan hastaları değerlendirme zorunluluğu ortaya çıkmaktadır. Ancak bizim çalışmamızda, çalışma dönemi içinde değerlendirilen hastaların yarısından fazlasında bir infeksiyon odağı saptanmadı. Ayrıca çalışmamız ile hekimliğin temeli olan hastadan alınan öykü ve fizik muayene bulgularının, olası infeksiyon hastalığını göstermede serum CRP değerine göre daha önemli olduğu bir kez daha gösterildi. Zira CRP yüksekliği olan hastaların yarısından fazlasında infeksiyöz odak saptanmazken, öyküsünde infeksiyon hastalığı ile uyumlu bir semptomunun bulunması ve pozitif bir fizik muayene bulgusunun olması infeksiyon varlığı ile anlamlı düzeyde ilişkili bulundu.

Serum CRP düzeylerinin infeksiyon hastalıklarının tedavi ve takibinde önemli bir biyobelirteç olduğunu gösteren birçok çalışma mevcuttur (9-11). Yapılan bir meta-analizde toplum kaynaklı pnömonilerde en iyi kanıt, doğruluğu ve düşük maliyeti göz önüne alındığında, ayaktan tedavi süresinin belirlenmesinde tercih edilen biyobelirteç olarak CRP’yi desteklemektedir (9).  Bununla birlikte sistematik bir derlemede bakteriyemisi olan yaşlı hasta grubunda CRP yüksekliğinin prokalsitonin düzeyine göre daha az yardımcı olabileceği bildirilmiştir (10). Başka bir sistematik derlemede, çocuk hastalarda CRP yüksekliğinin piyelonefrit ile sistit ayrımında anlamlı olmadığı gösterilmiştir (11). Bu çalışmalar CRP’nin, infeksiyon hastalıklarında, tanıdan çok tedavi takibinde yararlı olduğunu desteklemektedir.

İnfeksiyon hastalıkları dışında, inflamasyona yol açan birçok hastalık CRP yüksekliğine sebep olabilmektedir. Yapılan çalışmalarda kronik böbrek hastalığı olanlarda CRP yüksekliği görüldüğü (4), CRP yüksekliğinin kardiyovasküler mortalite ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (12). İskemik serebrovasküler olay geçiren hastalarda, kolorektal kanser, endometrial kanser gibi birçok kanser türünde CRP yüksekliği görüldüğü saptanmıştır (5-7). Literatürde infeksiyon hastalığı olmayan malignite hastalarında CRP’nin yükselebileceği, hatta CRP düzeylerinin metastatik malignite hastalarında prognostik faktör olarak kullanılabileceği bildirilmektedir (13). Depresyonu olan hastalar üzerine yapılan bir meta-analizde, depresyona eşlik eden düşük dereceli inflamasyona sekonder CRP yüksekliğinin eşlik ettiği gösterilmiştir (14). Bu nedenle CRP yüksekliği olan hastalarda, bir infeksiyon hastalığını dışlamak öncelikli amaç olmamalı diğer olası nedenler de dikkate alınmalıdır.

Çalışmamızda, sadece detaylı anamnez ve fizik muayene ile CRP yüksekliği olan hastaların çoğunda infeksiyon hastalıklarının dışlanabileceğini gösterdik. Ancak, infeksiyon hastalığı saptayamadığımız CRP yüksekliği olan hastalarda olası diğer nedenleri araştıramadık. Bu çalışmamızın en önemli kısıtlılığı olarak kabul edilebilir.

Herhangi bir nedenle bakılan serum CRP değeri normalin üstünde bulunan hastalarda, İHKM konsültasyonu istenmeden önce, detaylı bir anamnez, sistem sorgulaması ve fizik muayene ile olası bir infeksiyon hastalığı dışlanabilir. Böylece gereksiz İHKM konsültasyonu istemleri de engellenebilir. Ne yazık ki günümüzde klinisyenler, gelişen teknoloji olanakları ile birlikte, hastayı klinik olarak değerlendirmeden önce laboratuvar bulguları ile tanı koymayı önceleyebilmektedir. Sonuç olarak; hastalara tanı koymada yapay zekanın yerinin tartışıldığı günümüzde yaptığımız çalışma bize gösteriyor ki hastaların şikayetlerinin dikkatle dinlenmesi ve detaylı yapılan fizik muayene hala önemini korumaktadır.