GİRİŞ

Koronavirus hastalığı 2019 (COVID-19) ile ilişkili koagülopati SARS-CoV-2 infeksiyonunun hayatı tehdit eden bir komplikasyonudur. Koagülopatinin rol oynadığı üç ana patolojik mekanizma; vasküler endotel hücre disfonksiyonu, hiperinflamatuar immün yanıt ve hiperkoagülobilitedir. D-dimer çapraz bağlı fibrinin yıkım ürünüdür. Hem pıhtılaşma sisteminin hem de fibrinolizin göstergesi olup yüksek seviyeleri COVID-19’da kötü prognoz göstergesidir (1). COVID-19’da kötü prognoz ile ilişkili risk faktörleri taşıyan bireylerde ve ciddi klinik seyir gösteren olgularda tromboembolik olayların görülme sıklığı artmaktadır (2). Hastanede yatan tüm COVID-19 olgularında venöz tromboemboli (VTE) gelişimini önlemek için düşük molekül ağırlıklı heparin tedavisi uygulanması rehberlerin ortak önerisidir (3,4).

Serebral sinüs ven trombozu (SSVT) nadir görülen, çoğunlukla genç erişkin yaş grubunda ortaya çıkan ve mortalitesi yüksek olabilen bir serebrovasküler hastalıktır. En sık gözlenen bulgular baş ağrısı, nöbet ve bilinç değişikliğidir. Hastalık için tanımlanmış risk faktörleri arasında en sık görüleni protrombin 20210 G/A gen mutasyonunun da yer aldığı konjenital trombofililerdir (5).

Bu yazıda, bilinen bir komorbiditesi olmayan ve trombotik risk faktörü taşımamasına rağmen COVID-19 seyrinde SSVT gelişen bir olgu tartışıldı. Olgunun ileri tetkiklerinde tromboza eğilimi artıran bir risk faktörü olan protrombin 20210 G/A gen mutasyonu taşıdığı saptandı. Amacımız; konuyla ilgili yayınlanmış çok az sayıda makale olması nedeniyle, komorbiditesi olmayan ve daha önce COVID-19 geçirmeyen kişilerde, COVID-19 seyrinde gelişen tromboembolik olaylarda ek patolojilerin araştırılmasının önemini vurgulamaktır.

OLGU

Kırk üç yaşında erkek hasta; şiddetli baş ağrısı, baş dönmesi, bulantı kusma ve sağa bakışta çift görme yakınmalarıyla acil servise başvurdu. Yedi gün önce baş ağrısı ve boğaz ağrısı yakınmaları nedeniyle alınan nasofarengeal sürüntü örneğinde SARS-CoV-2 PCR test sonucunun pozitif çıkması nedeniyle favipiravir 200 mg tb oral (ilk gün 2x8tb/gün, ikinci günden itibaren 2×3 tb/gün olarak) ve asetil salisilik asit 100 mg tb oral kullanmakta olduğu öğrenildi. Öksürük, nefes darlığı şikâyeti olmayan olgunun son iki gündür gittikçe şiddetlenen baş ağrısına çift görme yakınmasının da eklendiği öğrenildi. Başvurduğu dönemde, COVID-19 için öncelikli grupta olmaması nedeniyle aşılanmamıştı.

Şekil 1. Beyin Manyetik Rezonans Venografis. Parasaggital ve paraaksiyal kesitlerde superior sagittal sinüs ve sağ transvers sinüs içinde düşük sinyalli trombüs görünümü oklarla gösterilmiştir.

Tablo 1. Laboratuvar Bulguları

Hastanın fizik muayenesinde sağ gözünde içe deviasyon, dışa bakışta kısıtlılık saptandı. Oftalmolojik muayenesinde ise sağ gözde altıncı kranial sinir paralizisi ve papil ödemi görüldü; nörolojik muayenesi normal olarak değerlendirildi. Olgunun akciğer bilgisayarlı tomografisi normal idi; beyin manyetik rezonans venografisi (MRV)’nde (Şekil 1) superior saggital sinüs ve sağda transvers sinüste belirgin trombüs, solda transvers sinüste incelme saptandı. Tedavi amacıyla enoksaparin sodyum 2×600 Ü subkutan ve diazomid 250 mg tb 3×1 oral tedavileri başlandı. Olgunun ağır COVID-19 gelişimine yol açabilecek komorbiditesi yoktu ve SSVT için bilinen bir risk faktörü tanımlanmamıştı. Ailesinde, genç yaşta görülen VTE öyküsü de yoktu. İzleminde vital bulguları stabil seyretti ve kan değerlerinde COVID-19 açısından kötü progroz göstergelerinden yalnızca D-dimer yüksekti (Tablo 1). COVID-19 tedavisinin 10. gününde tekrarlanan SARS-CoV-2 PCR test sonucu negatif saptandı. Klinik ve laboratuvar bulgularında belirgin düzelme saptanan olgu, oral varfarin tedavisi başlanarak yatışının 21. gününde taburcu edildi. Taburculuk sonrası poliklinik izleminde SSVT etiyolojisine yönelik yapılan değerlendirmesinde, kalıtsal trombofili nedenlerinden biri olan protrombin 20210 G/A heterozigot mutasyonu saptandı. Olgu hastalığı hakkında bilgilendirilerek uzun süreli oral antikoagülan tedavisi ile poliklinik izlemine alındı.

İRDELEME

Literatürde, burada sunulduğu gibi COVID-19 seyrini ağırlaştıran bilinen bir risk faktörü taşımayan ve hafif COVID-19 geçiren olgular arasında COVID-19 ilişkili çok az sayıda SSVT olgusu tanımlanmıştır. Elde edilen bulgular SSVT ve COVID-19 ilişkili koagülopati arasında güçlü bir ilişki olduğunu öne sürmekle birlikte destekleyici kanıtlar sınırlıdır (6). Baldini ve arkadaşlarının (7) hastaneye yatırılan COVID-19 olgularında SSVT sıklığını belirlemek amacıyla yaptıkları meta-analizde, 28 makale taranmış ve 57 olguda (yaş ortalaması 53.5 yıl, %19 kadın) SSVT saptandığı, SSVT sıklığının ise %0.08 olduğu bildirilmiştir. Aynı çalışmada, solunum sistemi semptomlarının; olguların %90’ında bulunduğu ve sadece dört olguda akciğer tomografisinin normal saptandığı belirtilmiştir. Olguların %90’ında SSVT bulgularının SARS-CoV-2 infeksiyonu ile eş zamanlı başladığı (ortalama hastalığın 13. günü), sadece iki olgunun asemptomatik olduğu da bildirilmiştir. Serebrovasküler bulguları olan olgular arasında ise SSVT sıklığı %4.2 oranında saptanmıştır. Olguların %31’inde SARS-CoV-2 infeksiyonu için tanımlanmış risk faktörleri dışında, SSVT için predispozan faktörlerin de olduğu bildirilmiştir (oral kontraseptif kullanımı, polistemia vera,  solid tümör, tüberküloz menenjit öyküsü, kafa travması). Tanımlanmış trombofili, geçirilmiş SSVT ya da DVT öyküsü ise hiçbir olguda saptanmamıştır. Olguların tamamında SSVT ile ilişkili nörolojik bulgular saptandığı, izole baş ağrısı ile başvuran bir olgu dışındaki diğer olgularda ensefalopati, fokal nörolojik bulgular ve nöbet olduğu bildirilmiştir. Bilinç değişikliği olguların %60.5’ında ve epileptik nöbet ise %27.8’inde görülmüştür. Yazımızda sunulan COVID-19 olgusu, SSVT açısından bilinen bir predispozan risk faktörü taşımıyordu; akciğer tutulumu olmaksızın yalnızca nörolojik semptomlarla başvurmuştu.

Baldini ve arkadaşlarının (7) çalışmasında, tanı için en sık olarak bilgisayarlı tomografi (%69.8) ve anjiyografinin kullanıldığı görülmüştür. En sık etkilenen bölgelerin sırasıyla transvers sinüs (%65), sigmoid sinüs (%47) ve superior saggital sinüs (%44) olduğu bildirilmiş olup olguların %95’ine antikoagülan tedavisi verilmiş, mortalite oranı ise %40 olarak saptanmıştır. Olgumuzda ise MRV tetkikinde superior saggital sinüs ve transvers sinüsün etkilendiği tespit edildi. Antikoagülan ve antiödem tedavileri ile olgunun bulgularının gerilediği görüldü.

İki SSVT olgusunun sunulduğu bir diğer makalede (bir olguda hipertansiyon ve diyabet olup diğerinde komorbidite yoktu) yazarlar, D-dimer ve C-reaktif protein (CRP) yüksekliğinin ve nötrofil/ lenfosit oranının yüksek bulunmasının kötü prognoz kriteri olduğunu bildirmişlerdir (8). Baldini ve arkadaşlarının (7) meta-analizinde ise olguların %90’ında lenfopeni, %54.5’inde fibrinojen düzeyinde anormallik, iki olgu hariç diğer olgularda CRP ve D-dimer düzeylerinin yüksek olduğu bildirilmiştir. Bizim olgumuzda ise CRP minimal yüksek, D-dimer düzeyi yüksek, lenfosit sayısı ise normal sınırlarda saptandı.

Başka bir çalışmada, ailede trombotik hastalık öyküsü olmayan ve obezite dışında bilinen bir risk faktörü taşımayan 17 yaşındaki erkek olgunun COVID-19 tanısı aldıktan iki hafta sonra başlayan şiddetli baş ağrısı, bulantı ve bulanık görme şikâyeti ile hastaneye başvurduğu, fizik muayenede hipertansiyon ve papil ödemi, beyin MRV’de yaygın dural venöz sinüs trombozu saptanmıştı. D-dimer yüksekliği de bulunan olgunun trombofiliye yönelik tetkiklerinde lipoprotein A ve faktör VIII aktivitesinin yüksek bulunduğu ve antikoagülan tedavi ile bulgularının gerilediği belirtilmiştir (9). Baldini ve arkadaşlarının (7) çalışmasında ise trombofili taraması 12 olguda yapılmış olup bunlardan üçünde lupus antikoagülanı ve ikisinde antikardiolipin antikor pozitiftiği saptandığı bildirilmiştir. Olgumuzda da komorbidite olmamasına ve ailede kalıtsal trombofilik bir hastalık öyküsü bulunmamasına rağmen kalıtsal trombofili risk faktörlerinden birisi olan protrombin 20210 G/A heterozigot mutasyonu saptandı. Olgumuzda gelişen SSVT için hem yeni saptanan kalıtsal trombofilik eğilimin hem de COVID-19’un tetiklediği prokoagülan durumun katkısı olabileceği düşünüldü.

COVID-19’da baş ağrısı sık görülen bir klinik yakınmadır; ancak baş ağrısına eşlik eden fokal nörolojik bulguların gelişmesi halinde serebrovasküler komplikasyonlar mutlaka araştırılmalıdır.

Sonuç olarak; komorbiditesi bulunmayan, bilinen tromboembolik risk faktörü taşımayan ve ağır COVID-19 geçirmemesine rağmen beklenmedik tromboembolik olayların geliştiği olgularda, COVID-19 seyrini ağırlaştırabilecek ve trombofiliye eğilimi artırabilecek ek risk faktörleri araştırılmalıdır. Çünkü trombofili risk faktörüne sahip kişilerde tromboembolik olayların tekrarlama riski artmaktadır. Bu kişilerde uzun süreli antikoagülan tedaviyle, tekrarlayan tromboembolik olaylar önlenerek morbidite ve mortalitenin azalması sağlanabilir.