GİRİŞ

Bir kısaltma olarak “TORCH”, ilk kez Nahmias ve arkadaşları (1) tarafından ilk olarak 1971 yılında, fetal ve neonatal morbidite ve mortaliteye yol açan ve konjenital / perinatal infeksiyonlara neden olan bir grup patojeni tanımlamak için kullanılmıştır. Toksoplasma gondii, rubella ve sitomegalovirus (CMV), TORCH grubu mikroorganizmalar içerisinde yer alır. TORCH grubunda yer alan etkenlerin neden olduğu infeksiyonlar her yaş grubunda ve sıklıkla asemptomatik olarak görülebilmekle birlikte, özellikle gebelik sırasında geçirilen T. gondii, rubella ve CMV infeksiyonları, düşük, ölü doğum, konjenital infeksiyonlar ve çeşitli malformasyonlara sebep olabilmektedir. Doğurganlık çağındaki kadınların ve gebelerin erken tanı ve tedavisi açısından bu etkenlere yönelik olarak taranması önemlidir (2). Söz konusu infeksiyonların tanısında, immünoglobulin M (IgM) ve immünoglobulin G (IgG) tipi antikorların tespiti en sık kullanılan yöntemlerdir. Ancak bu yöntemler, akut infeksiyonun göstergesi olarak kabul edilen IgM türü antikorların serumda bulunma süresinin değişkenlik göstermesi, gebelik, otoimmün hastalıklar gibi sebeplerle yalancı pozitifliklerin görülmesine neden olmakta ve primer infeksiyon, reinfeksiyon veya reaktivasyon ayrımında yetersiz kalabilmektedir. Bu durumlarda IgG avidite ve moleküler testler tanı için devreye girmektedir (2-4). İnfeksiyonların sıklığı bölgeler ve ülkeler arasında değişmekte olup TORCH grubu infeksiyonların bölgesel epidemiyolojik verilerinin bilinmesi özellikle bölgesel ve ulusal düzeyde rutin taramaların yapılıp yapılmayacağına, gebelik öncesi ve sırasında nasıl danışmanlık verileceğine karar vermek için büyük önem taşımaktadır (5,6).

Çalışmamızda, İstanbul’da bulunan bir devlet hastanesine başvuran kadın hastalarda T. gondii, rubella ve CMV IgM ve/veya IgG antikorlarının sıklığının retrospektif olarak değerlendirilmesi amaçlandı.

YÖNTEMLER

Ocak 2017-Aralık 2020 tarihleri arasında hastanemize başvuran kadın hastaların T. gondii, rubella ve CMV IgG ve IgM sonuçları laboratuvar bilgi yönetim sistemi üzerinden retrospektif olarak tarandı ve her hastanın ilk sonucu çalışmaya dahil edildi.

T. gondii, rubella ve CMV’ye karşı IgG ve IgM antikor varlığı “enzyme-linked fluorescence assay (ELFA)” metodu (VIDAS; bioMerieux, Fransa) ile çalışıldı. T. gondii IgG ve CMV IgG avidite testleri VIDAS (bioMerieux, Fransa) ile rubella IgG avidite testi ise “Serion ELISA classic Röteln/Rubella Virus IgG” (Serion Diagnostics, Wurzburg, Almanya) avidite kiti ile çalışıldı. Çalışmalar üretici firma talimatlarına uygun olarak gerçekleştirildi.

Toplanan verilerin istatistiksel analizinde frekans, yüzde ve aritmetik ortalama değerleri hesaplandı. İstatistiksel işlemler için Microsoft Excel (Microsoft 365) aracı kullanıldı.

BULGULAR

Tablo 1. Yıllara Göre Test Sayısı Dağılımı

Tablo 2. T. gondii, Rubella ve CMV Antikorları Pozitif Saptanan Hastaların Yaş Gruplarına Göre Dağılımı

Ocak 2017-Aralık 2020 tarihleri arasında toplam 33 636 örnek çalışılmış olup çalışmaya dahil edilen örneklerin yıllara göre dağılımı Tablo 1’de verildi. En çok örnek %29.60 oranı ile 2018 yılında çalışılmıştı.  Hastalar 0 ile 90 yaş arasında olup ortalama yaş 29.14±6.6 yıldı ve %98.94’ü 18 yaş üstündeydi. Seropozitif olarak tespit edilen bireylerin yaş ortalamaları 29.45±6.6 (0-78) yıldı. Tüm örnekler içinde en fazla seropozitif olgu 20-29 yaş grubunda (n=4626, %26.72) görüldü. Diğer yandan en yüksek seropozitiflik oranı (%35.07) >50 yaş grubundaydı (Tablo 2).

Örneklerin %90.03’ü kadın hastalıkları nedeniyle gönderilmiş olup onu sırasıyla infeksiyon hastalıkları (%3.71) ve dâhiliye poliklinikleri (%3.25) izlemişti.  Çalışılan toplam 33 636 örneğin %20.16’sı CMV IgM, %10.85’i CMV IgG, %21,19’u rubella IgM, %14.39’u rubella IgG, %21.43’ü T. gondii IgM ve %11.86’sı T. gondii IgG’nin araştırılması için gönderilmişti. Çalışma kapsamında en çok istenen tetkikin T. gondii IgM olduğu görüldü.

Tablo 3. CMV, Rubella ve T. gondii IgM and IgG Sonuçları

Toplam 6795 hasta örneğinde CMV IgM antikorları çalışılmış olup 22 (%0.32)’sinde sonuç pozitifti; 10 örnekte sadece IgM pozitif olarak saptanmış olup IgG negatif idi. CMV IgG antikoru 3653 hastanın 3589 (%98.25)’unda pozitif bulunmuştu; CMV antikorları pozitif olarak bulunan hastaların yaş ortalaması 29.56±6.6 yıl olarak belirlendi. T. gondii IgM antikorları incelenen 7217 hastanın 41(%0.57)’inde pozitif bulunmuş olup sadece IgM pozitif bulunan 16 hasta olduğu görüldü. T. gondii IgG antikorları incelenen 3993 hastanın 963 (%24.12)’ünde pozitiflik saptanmıştı; IgM ve\veya IgG pozitif olarak saptanan hastaların yaş ortalamaları 31.27±6.6 yıl olarak tespit edildi. Rubella antikorları açısından değerlendirilen hastalarda IgM pozitifliği 7134 hastadan 31 (%0.43)’inde saptanmış olup 11 hastanın sadece IgM pozitif olduğu görüldü. IgG pozitifliği 4844 hastanın 4531 (%93.54)’inde saptanmıştı ve hastaların yaş ortalaması 28.94±6.6 yıl olarak hesaplandı (Tablo 3).

Tablo 4. CMV, Rubella ve T. gondii Antikor Pozitifliğinin Yıllara Göre Dağılımı

Şekil 1. Yıllara Göre Seropozitiflik Dağılımı

Toplamda dört yıllık süreçte bakılan örneklerin %8.96’sında T. gondii, %34.56’sında CMV ve %38.09’unda ise rubella antikorları pozitif saptanmıştır (Tablo 4 ve Şekil 1). En yüksek sayıda antikor pozitifliği %33.29 oranı ile 2019 yılında rapor edilmiştir.

Tablo 5. IgG Avidite Test Sonuçları

T. gondii, rubella ve CMV için IgM ve IgG açısından seropozitiflik bulunan kadınlarda avidite çalışılmış olanların sonuçları Tablo 5’te verilmiş olup T. gondii IgG avidite çalışılan 18 hastadan 11’inde, CMV IgG avidite çalışılan sekiz hastadan ve rubella IgG avidite testi çalışılan sekiz hastadan yedisinde yüksek avidite tespit edildi.

İRDELEME

T. gondii, rubella ve CMV tüm yaş gruplarında yaygın etkenler olup genellikle infeksiyonları asemptomatiktir; ancak gebelikte ve özellikle ilk trimesterde konjenital infeksiyonlara, düşük ya da ölü doğuma ve birçok organ sisteminde çeşitli malformasyonlara sebep olabilmektedirler (2). Bu nedenle bu etkenlerin neden olduğu infeksiyonların gebelik öncesinde ve/veya erken gebelik sürecinde taranması, erken tanısının ve mümkünse tedavisinin yapılması çok önemlidir (7). Ülkemizde halen bu etkenlerin gebelik öncesinde veya sırasında taranması için standart bir öneri veya rehber bulunmamaktadır ve hangi etkenin, ne zaman taranması gerektiği halen tartışmalı bir konudur. Bu etkenlerin sıklığının ülkeler hatta bölgeler arasında farklılıklar gösterdiği bilinmektedir; seroprevalansın bilinmesi tarama stratejilerinin oluşturulması ve seronegatif olan doğurgan çağdaki kadınlara ve gebelere bu infeksiyonlardan korunma konusunda danışmanlık verilebilmesi açısından önem taşımaktadır (6,8). İstanbul gibi milyonlarca insanın yaşadığı bir şehirde her hastanenin hitap ettiği nüfus ayrı bir yapıya sahip olabilmektedir. Bilebildiğimiz kadarıyla bu konuda bizim hastanemizin bulunduğu bölgeyi kapsayan bir çalışma bulunmamaktadır. Çalışmamız dört yıllık bir süreci ve 33 636 örneği kapsadığı için örneklem bakımından önemli bir veri setine sahip olup hem bölgesel seropozitiflik oranlarını belirlemede hem de ülkemizde oluşturulacak tarama stratejilerine katkı sunmada yararlı olacaktır. Çalışmamızda IgG seropozitiflik oranı T. gondii için %24.1, rubella için %93.5 ve CMV için %98.3 olarak tespit edildi. Warnecke ve arkadaşlarının (9) Meksika, Brezilya, Almanya, Polonya, Türkiye veya Çin’de yaşayan doğurganlık çağındaki 1009 kadının dahil edildiği çalışmalarında, TORCH grubu infeksiyonların IgG seroprevalansları belirlenmiş ve total seropozitiflik oranı T. gondii için %27.2, rubella için %96.3 ve CMV için %77.3 olarak bildirilmiştir. Bahsi geçen çalışmada Türkiye için IgG seropozitiflik oranları T. gondii için %26, rubella için %94 ve CMV için %96 olarak tespit edilmiş olup çalışmamızla benzerdir.

Çalışmamızda seropozitif olarak bulunan kadınların yaş ortalaması 29.45±6.6 yıldır. Warnecke ve arkadaşlarının (9) yaptığı çalışmada, seropozitiflerin total olarak analiz edildiği ülkeler ve Türkiye için yaş ortalaması sırasıyla, 30.3±6.5 ve 26.6±6.2 yıl olarak bildirilmiştir; bu açıdan da çalışmamız ile uyumludur. Yaşla birlikte seropozitiflik yüzdesinin arttığını ve en yüksek seropozitiflik oranının 50 yaş üzerindeki grupta olduğunu gözledik; genel olarak bu etkenlerle karşılaşma ihtimalinin de yaşla birlikte arttığı düşünüldüğünde bu sonuç beklenen bir sonuçtur. Ülkemizde yapılan önceki çalışmalarda da seropozitiflik oranlarının en çok 30-44 yaş aralığındaki gruplarda olduğu bildirilmiştir (6,10-12). Ulusal düzeyde seropozitifliğin farklı yaş gruplarında incelendiği çalışmalar kısıtlıdır. Bu nedenle tarama testleri yapılırken yaş aralıklarının belirlendiği ulusal düzeyde yapılacak daha çok çalışmaya ihtiyaç olduğunu düşünüyoruz.

T. gondii antikorlarının seroprevalansının yaşla birlikte arttığı, coğrafi konum, sağlık eğitimi, hijyen, beslenme alışkanlıkları ve iklim koşullarına göre önemli ölçüde değişiklik gösterdiği bilinmektedir; küresel olarak seroprevalansın %10 ile %90 arasında değiştiği bildirilmiştir (13,14). Türkiye’den yapılan çalışmalarda da T. gondii Ig G pozitifliğinin %18.8 ile %68.9 arasında değiştiği, batı ve kuzey bölgelerde daha düşük olduğu görülmüştür (15). Bizim çalışmamızla benzer şekilde, T. gondii IgG pozitifliği Demir ve arkadaşlarının (16) 2020 yılında İstanbul’dan yayımladıkları çalışmada %32.5 ve Avcioglu ve arkadaşlarının (10) Bolu’dan yayımladıklarında çalışmada %22 olarak bildirilmiştir; Keçecioğlu ve arkadaşlarının (17) 2017-2018 yılları arasında Balıkesir bölgesinde 6719 gebe hastayı incelendikleri çalışmada da T. gondii IgG seropozitiflik oranı %24.1 olarak bildirilmiştir. Bu sonuçların aksine, Şanlıurfa’dan 2023 yılında yayımlanan bir çalışmada, 13 536 gebe hastanın %46.2’si T. gondii IgG pozitif bulunmuştur (18). Görüldüğü üzere bizim çalışmamız ve ülkemizde yapılan diğer çalışmalar T. gondii seroprevalansının ülkeler, hatta bölgeler arasında büyük farklılıklar gösterdiği verisini ve bölgesel seroprevalans verisinin belirlenmesi gerektiğini desteklemektedir. Toksoplazmozun bölgesel seroprevalansının belirlenmesi, çok ciddi sonuçları olabilecek bu infeksiyon için hamile kadınlarda önlem alabilmek, anneden çocuğa bulaşmasını önlemek ya da doğurganlık çağındaki kadınlara danışmanlık verebilmek adına ilk adım sayılabilir. Bizim çalışmamızda da değerlendirilen 3993 kadın hastanın yaklaşık %76’sının bu infeksiyona hassas olduğu düşünüldüğünde, T. gondii IgG negatif olan doğurganlık çağındaki kadın hastaların ya da gebelerin saptanmasının, infeksiyondan korunma yolları hakkında bilgilendirilmelerinin ve akut infeksiyon açısından takip edilmelerinin önemi ortaya çıkmıştır. Bunun yanı sıra konjenital infeksiyonlar arasında tedavi şansı olan tek infeksiyon toksoplazmadır. Gebelerde akut toksoplazma infeksiyonu tanısı, T. gondii IgM, IgG ve IgG avidite testleri ile konulabilmektedir. Gebe bir kadında T. gondii IgM pozitif, IgG negatif olması akut infeksiyonu düşündürse de yalancı IgM pozitifliği ihtimali nedeniyle sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. On beş gün içinde serokonversiyonun gösterilmesi ya da amniyosentez ile infeksiyonun fetusta gösterilmesi kesin tanı için kullanılabilir (18). Çalışmamıza dahil edilen hastalara bakıldığında en çok istenen tetkikin T. gondii IgM olduğu görüldü; incelenen 7217 hastanın 41 (%0.57)’inde sonuç pozitif bulunmuştu ve sadece IgM pozitif olan 16 hasta vardı. Söz konusu 16 hasta ile ilgili olarak elimizde yapılan diğer tetkiklere ya da klinik bir verilere dair bilgi olmadığı için gerçek IgM pozitifliği olup olmadığı hakkında bir yorum yapılamamaktadır. Bigna ve arkadaşlarının (19) yaptığı meta-analiz çalışmasında, 26 ülkeden verilerle elde edilen sonuçlarda küresel olarak ve Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) Avrupa Bölgesi için T. gondii IgM seroprevalansı sırasıyla %1.9 ve %1.2 olarak bildirilmiştir.

T. gondii, CMV ve rubella infeksiyonlarının tanısı açısından diğer bir zorlayıcı durum hem IgM hem de IgG’nin birlikte pozitif olduğu hastaların varlığıdır. Akut infeksiyon sonrasında IgM pozitifliğinin aylarca devam edebildiği bilinmekte ya da yalancı IgM pozitifliklerine rastlanabilmektedir. Böyle durumlarda gebedeki infeksiyonun akut ya da yakın bir zamanda geçirilip geçirilmediğinin belirlenmesi önemlidir; bu noktada avidite testleri devreye girmektedir. Yüksek IgG aviditesinin T. gondii ve CMV infeksiyonları için dört ay kadar önce geçirilmiş bir infeksiyonu işaret ettiği ancak rubella infeksiyolarında antikorların daha hızlı olgunlaşabildiği ve daha az güvenilir olduğu bildirilmiştir (4). Çalışmamızda T. gondii IgG avidite çalışılan 18 hastadan 11’inde yüksek, yedisinde düşük avidite saptandığı görüldü. Her ne kadar düşük avidite saptanan yedi hastanın, infeksiyonu yaklaşık dört ay içerisinde geçirmiş olduğu düşünülse de bu değerlendirmenin hastaların klinik verileri ile birlikte yapılması gerekmektedir.

Rubella tipik olarak bir çocukluk çağı hastalığı olan kızamıkçık etkenidir. Çocuklarda daha sık görülmesine rağmen her yaşta ortaya çıkabilir ve hamilelik sırasında ciddi fetal anomalilere yol açabilir. Ülkemizde 2006 yılından beri uygulanan Kızamıkçık Eliminasyonu ve Kızamıkçık Sendromunun Önlenmesi Aşılama Programı sayesinde 100 000 canlı doğumda birden daha az konjenital kızamıkçık olgusu görülmektir. Çalışmamızda rubella IgM pozitifliğinin %0.43 ve IgG pozitifliğinin %93.54 olduğu belirlendi. Pandolfi ve arkadaşlarının (20) 2017 yılında yaptıkları meta-analiz çalışması sonuçlarına göre DSÖ Avrupa Bölgesi’nde rubella seropozitiflik oranı %86.6 ile %98.6 aralığında değişmektedir. Çetinkaya ve arkadaşları (21) tarafından 2019 yılında yayımlanmış meta-analiz çalışmasında, ülkemizdeki rubella IgM antikor seropozitifliği %0.78, IgG antikor seropozitifliği ise %93.4 olarak bildirilmiştir. Demir ve arkadaşlarının (16) İstanbul’da yaptıkları araştırmada, rubella IgM antikor seropozitiflik oranı %0.2 ve IgG antikor seropozitiflik oranı ise %92 olarak bulunmuştur. Çalışmamızın bulguları ülkemizde yapılan araştırma ve meta-analiz çalışmaları ile uyumludur. DSÖ Avrupa Bölgesi’nde ve ülkemizde gözlenen yüksek seropozitifliğin yürütülen başarılı aşılama programlarından kaynaklandığı açıktır.

CMV seroprevalansının sosyoekonomik durumun düşük olduğu, kalabalık ve hijyen koşullarının ve alışkanlıklarının uygun olmadığı gelişmekte olan ülkelerde yüksek olduğu bilinmektedir. Warnecke ve arkadaşlarının (9) yaptığı çalışmada, CMV için genel olarak IgG seroprevalansı %77.3 olarak bildirilirken bu oran Almanya için %28.3, Türkiye için %96 olarak bildirilmiştir. CMV ülkemizdeki seropozitiflik oranı yapılan çalışmalarda %88.8-99.2 aralığında bildirilmiştir. (6,10-12). Çalışmamızda IgG pozitifliği %98.25 olarak tespit edildi. Tüm bu sonuçlar CMV için literatürdeki bilgiler ile uyumludur. Çalışmamız kapsamındaki CMV IgM antikorları çalışılmış 6795 hastanın 22 (%0.32)’sinde sonuç pozitif bulunmuş olup bunlardan 10’u sadece IgM pozitif ve IgG negatif saptanmıştı; CMV için IgM ve IgG açısından seropozitiflik bulunan ve CMV IgG avidite çalışılan sekiz hastadan altısında yüksek avidite saptanmış, ikisinde avidite ara değerde bulunmuş ve düşük aviditeye rastlanmamıştı. Konjenital viral infeksiyonlar arasında en sık görüleni CMV infeksiyonudur ve nadir de olsa reaktivasyon ve reinfeksiyon sırasında da fetusu infekte edebildiği bilinmektedir. Bu nedenle az da olsa toplumdaki mevcut seronegatif olan gebelerin saptanması ve CMV infeksiyonundan korunması için danışmanlık verilmesi önemli olmakla birlikte bu konuda ülkemizde de dünyada da net bir strateji bulunmamaktadır.

Çalışmamız tek bir merkezde ve sadece hastaneye başvuran hastalar ile yapılmış olması nedeniyle toplumun genelini yansıtması bakımından kısıtlıdır. Ayrıca çalışmamız retrospektif bir veri analizi çalışması olduğu için hastaların klinik verilerini içermemektedir. Çalışmamız kapsamında çok az sayıda hastada avidite bakıldığı için bu sonuçlarla ilgili bir çıkarım da yapılamadı.

Çalışmamızın verileri bölgemizde, ülkemizde ve dünyada yapılan diğer çalışmalarla uyumlu olup dört yıllık bir süreci kapsaması ve 33 636 örneğe ait veriyi içermesi nedeniyle bölgesel seropozitiflik oranlarını belirlemek ve ülkemizde oluşturulacak tarama stratejilerine katkı sunabilmek açısından önemlidir. CMV ve rubella açısından oldukça yüksek seropozitiflik görülmekle birlikte toksoplazma infeksiyonu açısından bölgemizde yaşayan kadınların hala risk altında olduğu gösterildi. Sonuç olarak; söz konusu infeksiyonların hem anne hem de çocukta yaratabileceği ciddi sonuçlar nedeniyle ülkesel hatta bölgesel tarama stratejilerinin belirlenerek uygulamaya konulması gereklidir. Belirlenecek stratejiler bu olumsuz sonuçları önlemenin yanında, gereksiz test istemleri ile oluşan maddi kayıpların ve hatta tanı ve\veya tedaviye yön vermede oluşabilecek kafa karışıklıklarının da önüne geçebilecektir. TORCH grubu etkenler için tarama programlarının oluşturulabilmesi için daha geniş kapsamlı, hastaların klinik verilerini de içeren çalışmalara ihtiyaç vardır.