GİRİŞ

Bruselloz gerek insanlarda gerekse çiftlik hayvanlarında görülen bir infeksiyon hastalığıdır. Ülkemizde, Doğu ve Güneydoğu Anadolu bölgelerinde çok daha fazla görülmektedir (1). İnsanlarda düşük mortalite görülmekle birlikte yüksek morbidite ile seyreder (2). Pek çok organ ve dokuyu tutan bir hastalık olduğundan brusellozun klinik seyri ve şiddeti değişkenlik gösterir (3). Semptomların süresine göre hastalık akut (<8 hafta), subakut (8-52 hafta) ve kronik (>1 yıl) olarak sınıflandırılır. Herhangi bir organ tutulumda ise hastalık fokal tutulum ya da “komplikasyon” olarak tanımlanır (4). Multisistemik bir hastalık olmasıyla ilişkili olarak, tipik bruselloz kliniği göstermeyen pek çok hastada komplikasyon sıklığı artabilir (5); en sık olarak osteoartiküler tutulum olmak üzere hematolojik, genitoüriner, gastrointestinal, kardiyovasküler ve nörolojik sistem tutulumları da görülür (6). Özellikle endemik bölgelerde bruselloza bağlı gelişen komplikasyonlar, ciddi morbidite ve mortalite ile sonuçlanmaktadır (7).

Brusellozun tanısı klinik bulgular ile birlikte serolojik test veya kültür pozitifliğiyle konur (8). Bununla birlikte, komplikasyonu öngörecek spesifik bir test henüz bulunamamıştır. Son yıllarda, kronik ve çeşitli akut inflamatuar hastalıkların tanısında inflamasyon düzeyini yansıtan lökosit alt gruplarının oranlarına olan ilgi artmıştır (9). Brusellozda; lökositoz (özellikle fokal komplikasyonu olan hastalarda), lökopeni, trombositopeni, anemi, eritrosit sedimantasyon hızı (ESH), C-reaktif protein (CRP) değeri ve karaciğer enzimlerinde artış gibi laboratuvar bulguları görülebilmektedir (10). Bu nedenle tanıyı desteklemek amacıyla tam kan sayımı, ESH, CRP ve karaciğer fonksiyon testleri kullanılabilir (5). Bu çalışmada, bruselloz hastalığının değerlendirilmesi ve komplikasyonlarının öngörebilmesi için laboratuvar belirteçlerinin belirlenmesi amaçlandı.

YÖNTEMLER

Retrospektif olarak gerçekleştirilen çalışmaya, 01 Ocak 2013 – 31 Ekim 2023 tarihleri arasında hastanemize başvuran ve bruselloz tanısı alan hastalar dahil edildi. Radyolojik görüntüleme ve fizik muayene sonucunda hastanın belirli bir anatomik bölgesinde infeksiyon bulgularının saptanması “lokal odak tutulumu (komplikasyon)” olarak tanımlandı. Hastaların hastane kayıtlarından demografik, epidemiyolojik, klinik ve laboratuvar bulguları, tedavi sürecinde kullanılan antimikrobiyal rejimler ve tedavi süreleri elde edildi. Ayrıca hastalığın tanısında kullanılan radyolojik görüntüleme teknikleri olarak röntgen, ultrasonografi, manyetik rezonans görüntüleme ve ekokardiyografi gibi ek görüntüleme yöntemlerinin verileri incelendi. Kronik inflamatuar hastalığı, ciddi karaciğer, böbrek veya kardiyak hastalığı bulunan, başka bir infeksiyon hastalığı olan, 18 yaş altındaki ya da tedavi altında hastanemize başvuran olgular çalışmaya dahil edilmedi. Herhangi bir lokalize tutulum göstermeyen (hematolojik, genitoüriner, gastrointestinal, kardiyovasküler ve nörolojik sistem tutulumu) bruselloz hastaları ise kontrol grubu olarak belirlendi. Her iki grup için nötrofil sayısı, lenfosit sayısı, trombosit sayısı, CRP, alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST), bilirübin, albümin gibi hematolojik parametreler kaydedildi. Nötrofil/ lenfosit oranı (NLO), trombosit/lenfosit oranı (TLO) ve CRP/albümin oranı sırasıyla nötrofillerin lenfositlere, trombositlerin lenfositlere ve CRP’nin albümine oranlanması sonucu elde edildi. Hematolojik parametreler açısından iki grup arasında karşılaştırma yapıldı. Laboratuvar değerlerinin fokal tutulumu ön görmedeki performanslarına bakıldı.

Dünya Tabipler Birliği Helsinki Bildirgesi’ne uygun olarak yürütülen çalışma için Elazığ Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan 11 Ocak 2024 tarihinde 21270 karar numarasıyla onay alındı.

İstatistiksel Analiz

Verilerin analizi, SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) versiyon 22.0 programı (IBM Corp., Armonk, NY, ABD) ile yapıldı. Değişkenlerin normal dağılımlarını kontrol etmek için görsel ve analitik yöntemler (Kolmogorov-Simirnov ve Shapiro-Wilk testleri) uygulandı. Normal dağılım gösteren sürekli değişkenler için ortalama ± standart sapma, normal dağılım göstermeyen veriler ortanca (medyan) (minimum-maksimum) olarak sunuldu. Kategorik değişkenler ise frekans (n) ve yüzde (%) şeklinde gösterildi. Veri dağılımının normalliğine bağlı olarak, sürekli değişkenlerin karşılaştırılmasında Kruskal-Wallis testi kullanıldı; p <0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı düzey kabul edildi.

BULGULAR

Tablo 1. Hastaların Demografik ve Klinik Özellikleri

Çalışmaya 237 hasta dahil edildi; 104 (%43.9)’ü kadın, 133 (%56.1)’ü erkekti. Hastaların yaş ortalaması 47 (20-92) yıl idi. En sık görülen bulaşma yolu oral bulaşma iken, bunu kutanöz temas ve solunum yolu bulaşmaları izliyordu; 177 (%74.6) hastanın öyküsünde taze peynir/çiğ süt tüketimi mevcuttu ve 83 (%35)’ü hayvancılıkla uğraşıyordu. Gebe hasta sayısı 3 (%1.3) idi. Hastaların 17 (%7.2)’sine hem kan kültürü hem de seroloji pozitifliği ile tanı konulmuş olup 216 (%91.1) hastada sadece seroloji pozitifliği varken, 4 (%1.7) hastaya epidemiyolojik öykü varlığında mevcut belirti ve bulgularıyla klinik olarak tanı konulmuştu. Hastaların demografik ve klinik özellikleri Tablo 1’de verildi.

Tablo 2. Komplikasyonların Dağılımı

Hastaların 125 (%52.7)’ini lokal tutulum gösteren ve 112 (%47.3)’sini göstermeyen olgular oluşturdu; en sık karşılaşılan tutulum 100 (%80) olgu ile kemik-eklem tutulumu idi. Lokal tutulum dağılımı Tablo 2’de verildi.

Tablo 3. Hastaların Gruplara Göre Laboratuvar Değerleri ve Aralarındaki İlişki

Hastaların kabul sırasındaki laboratuvar parametreleri değerlendirildiğinde; beyaz küre sayısı 6315 (1020-13 300) mm3, nötrofil sayısı 3325 (250-9910) mm3, lenfosit sayısı 2035 (295-4990) mm3, trombosit sayısı 271 (28-659) 103/mm3, NLO 1.55 (0.18-8.88), TLO 1.2 (0-10), CRP değeri 20.6 (0.12-202) mg/lt, ALT değeri 32 (5-428) İÜ/lt, AST değeri 31 (9-361) İÜ/lt, albümin değeri 4.1(2.5-5) gr/dl ve CRP/albümin oranı 4.1 (0.03-59.4) olarak saptandı. Lokal tutulum gösteren hasta grubunda, herhangi bir tutulum olmayan hasta grubuna göre önemli oranda artmış beyaz küre, CRP ve CRP/albümin düzeyleri dikkat çekerken, albüminde belirgin azalma vardı (p<0.05). Gruplara göre laboratuvar değerleri ve aralarındaki ilişki Tablo 3’te verildi.

Hastaların tedavileri değerlendirildiğinde; ikili rejim tedavisi alan hasta sayısının 134 (%56.5) olduğu, 103 (%43.4) hastanın ise üçlü tedavi aldığı görüldü. Lokal odak tutulumu olan hastalarda üçlü tedavi alan hasta sayısı ise 67 (%53.6) idi. Genel hasta popülasyonunda en sık kullanılan tedavi rejimleri sırasıyla; doksisiklin (DOK) + rifampisin (RİF) (n=102, %43), DOK + RİF + streptomisin (SM) (n=42, %17.7), DOK + RİF + amikasin (AMK) (n=23, %9.7), tetrasiklin (TET) + RİF (n=16, %6.7) ve TET + RİF + SM (n=7, %2.9) idi. Lokal odak tutulumu olan hastalarda ise en sık görülen tedavi rejimleri sırasıyla; DOK + RİF (n=42, %33.6), DOK + RİF + SM (n=28, %22.4), DOK + RİF + AMK (n=18, %14.4), TET + RİF (n=10, %8) idi. Hastaların tedavi süresi oldukça değişken olup medyan süre 60 (14-720) gün olarak tespit edildi. Komplikasyonu olan hastalarda bu süre 90 (30-720) gün olup lokal tutulumu olmayan hastalarda 45 (14-180) gündü (p<0.001). Kemik-eklem tutulumu eşlik eden hastalar ile diğer komplikasyonlara sahip hastalar arasında tedavi günü bakımından istatistiksel olarak anlamlı düzeyde fark saptandı [tedavi günleri sırasıyla; 90 (45-720) gün ve 60 (30-360) gün] (p=0.01).

Tedavi sonrası relaps sıklığı %10.5 (n=25) idi. Lokal tutulumu olan hastalarda bu oran %10.4 (n=13) iken lokal tutulumu olmayan hastalarda %10.7 (n=12) idi (p>0.05). Tedavi rejimi olarak DOK + RİF alan hastaların 16 (%15.7)’sında relaps görüldü; tüm relapslar içinde bu oran %64 idi.

İRDELEME

Bruselloza bağlı olarak çeşitli organlarda %50’ye varan oranlarda tutulum görülebilir (11). Bu durum spesifik olmayan klinik bulgular ve laboratuvar değişikliklerine sebep olarak hastaların tanı ve tedavisini zorlaştırmaktadır (12). Sonuçta gecikmiş tanı ve uygun olmayan tedavi, hastalarda komplikasyonlara neden olur (13). Bruselloz, çocuk ve yaşlılarda daha az sıklıkta görülmekle birlikte (7), her yaş ve cinsiyette ortaya çıkabilir (14). Ülkemizden yapılan ve yaşları 3-81 arasında değişen 1028 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada ortalama yaş 33.7±16.34 yıl olarak bildirilmiştir (12). Bir diğer çalışmada ise dahil edilen 268 bruselloz olgusunun ortalama yaşı 38.7±14.5 yıl olarak tespit edilmiş olup hastaların %60.4’ü erkektir. Ayrıca bu çalışmada erkeklerde komplikasyon gelişiminin daha fazla olduğu bildirilmiştir (15). Çalışmamızda ise hastaların yaş ortalaması 47 yıl olup gerek genel hasta popülasyonunda gerekse komplike hasta grubunda erkek cinsiyetin baskın olduğu görüldü.

Gebe kadınlardaki bruselloz insidansı ve prevalansı birçok endemik bölgede bugün bile bilinmemektedir (16). Çeşitli raporlara göre bruselloz seroprevalansı, düşük yapan kadınlar arasında %1.8 (17), Suudi Arabistan’ın kırsal alanlarında %3.5 (18) ve Pakistan’da %5.8 (19) olarak bildirilmiştir. Ayrıca ülkemizden Buzgan ve arkadaşları (12)’nın çalışmasında bu oran %1.7 olarak bildirilmiştir. Çalışmamızda ise ise gebe hasta oranı %1.3 olarak tespit edildi. Bu sonuç gebelikte bruselloz seroprevalansını ele alan diğer pek çok çalışmanın sonuçlarıyla benzer olup yüksek değildi. Ancak gebe kadınlarda brusellozun gerek olumsuz obstetrik sonuçları gerekse yenidoğan sağlığını olumsuz etkileyebilmesi nedeniyle özellikle endemik bölgelerde dikkatle değerlendirilmesi gerektiği akılda tutulmalıdır.

Bulaşma genellikle sığır, koyun, keçi gibi hayvanlar ile doğrudan ya da dolaylı temas sonucu olur (20,21). Endemik ülkelerde brusellozun başlıca bulaşma yollarından bir diğeri ise pastörize edilmemiş süt ürünlerinin tüketilmesi olup gelişmiş ülkelerde çoğunlukla mesleki maruziyetten kaynaklanmaktadır (22). Ülkemizde yapılmış bir çalışmada, hastaların %78.9’unda pastörize edilmemiş taze peynir ve çiğ süt tüketimi, %35’inde tarım ve hayvancılıkla uğraşma öyküsü bildirilmiştir (23). Çalışmamızın bulguları da bu verilerle benzerdir.

Tanı için altın standart yöntem, serum, doku ya da kemik iliği örneğinden kültür yapılmasıdır. Ayrıca pratik uygulamada tanısal olarak, serolojik aglütinasyon testleri önerilir (8). Çalışmamızda hastaların büyük çoğunluğuna sadece seroloji pozitifliği ile tanı konulmuş olup %7.2’sinde hem kan kültürü hem seroloji pozitifliği görüldü. Bu oranın düşük olması, Brucella türlerinin zor ve yavaş üreyen mikroorganizmalar olması ve kültür inkübasyonunun 21 güne varan süreye ihtiyaç duyması ile açıklanabilir. Bu nedenle bruselloz düşünülen hastaların kültür örneklerini kabul eden laboratuvarın mutlaka bilgilendirilmesi gerekmektedir.

Bruselloz farklı klinik formlarla karşımıza çıkabilir (7). Buzgan ve arkadaşlarının (12) yaptığı çalışmada; akut, subakut ve kronik bruselloz oranları sırasıyla %61.6, %21.6 ve %13.6 olarak bildirilmiştir. Bir başka çalışmada ise akut, subakut ve kronik bruselloz oranları sırasıyla %77, %12.5 ve %10.5’tir (24). Sayar ve arkadaşlarının (15) çalışmasında, olguların %84.8’inin akut bruselloz olduğu belirlenmiştir. Ayrıca bu çalışmada komplike hastalarda komplike olmayan hastalara kıyasla subakut evrenin daha baskın olduğu bildirilmiştir. Çalışmamız da bu sonuçları destekler nitelikte olup akut, subakut ve kronik bruselloz oranları sırasıyla %75.1, %16.5 ve %8.4 olarak tespit edildi. Ayrıca komplike hastalarda gerek subakut gerekse kronik evrenin, komplike olmayan hastalara göre daha yaygın olduğu görüldü.

Brusellozdan kaynaklanan komplikasyonlarda birçok organ etkilenebilir. Farklı çalışmalarda; osteoartiküler, hematolojik, gastrointestinal ve genitoüriner tutulumlar sırasıyla %21.3-68, %22-55, %2.5-51 ve %1-20 arasında değişen oranlarda bildirilmiştir (9,25,26). Sayar ve arkadaşlarının (15) çalışmasında, hastaların %32.4’ü komplike olup %67.8’inde osteoartiküler, %19.5’inde genitoüriner ve %3.44’ünde hematolojik tutulum saptanmıştır. Çalışmamızda da hastaların %52.7’si lokal tutulum olan olgulardı ve en sık olarak kemik-eklem tutulumu görüldü; bunu hepatit, hematolojik tutulum ve genitoüriner sistem tutulumları izledi.

Bruselloz, akut faz reaktanlarının arttığı bir inflamatuar yanıta neden olur. Bu nedenle tanıyı desteklemek amacıyla tam kan sayımı, ESH, CRP ve karaciğer fonksiyon testleri kullanılır (11). Tatlı Kış ve arkadaşlarının (27) çalışmasında bruselloz hastalarında en sık görülen laboratuvar bulguları CRP ve ESH yüksekliği ile anemi olarak bildirilmiştir. Başka bir çalışmada ise hipoalbüminemi, anemi ile beyaz küre, CRP ve total bilirübin yüksekliği saptanmıştır (28). Diğer bir çalışmada komplike bruselloz olgularında hematolojik değişiklikler daha belirgin gözlenmiş olup özellikle CRP ve NLO açısından anlamlı düzeyde fark bildirilmiştir (15). Kayaaslan ve arkadaşlarının (29) yaptığı çalışmada, komplike hastalarda anemi, artmış CRP ve ESH oranının çok daha fazla olduğunu bildirilmiştir. Çalışmamızda ise komplike hasta grubunda, lokalize tutulum göstermeyen bruselloz hastalarına oranla önemli ölçüde artan beyaz küre, CRP ve CRP/albümin ile hipoalbüminemi saptandı.

Bruselloz tedavisi ile komplikasyon ve relapsın önlenmesi amaçlanmaktadır. Bu nedenle uzun süreli bir kombinasyon tedavisine ihtiyaç vardır. Dünya Sağlık Örgütü, DOK/RİF veya SM/DOK ile kombinasyon tedavisi önermektedir (30). Fokal komplikasyonu olmayan hastalarda önerilen tedavi süresi altı hafta iken fokal tutulum olan hastalarda bu süre 3-6 aya kadar uzatılabilir (2,31). Tatlı Kış ve arkadaşlarının (27) çalışmasında, komplike olmayan bruselloz olgularında en sık uygulanan tedavi rejimi DOK + RİF, ikinci sıklıkta ise SM + DOK olarak bildirilmiştir; osteoartiküler tutulumu olan hastalarda ise SM +DOK +RİF ile üçlü kombinasyon rejimi en az üç ay olmak üzere uygulanmıştır. Çalışmamızda en sık kullanıldığı tespit edilen kombinasyon rejimi DOK + RİF iken lokal tutulumu olan hastalarda en sık DOK + RİF ve RİF + DOK + AMK kombinasyonunun tercih edildiği görüldü. Çalışmamızdaki hastaların tedavi süreleri oldukça değişken olup komplikasyonu olan özellikle de osteoartiküler tutulumu olan hastalarda çok daha uzun süre tedavi verilmiştir.

Brusellozda özellikle RİF + DOK kombinasyonu ile relaps riskinin daha yüksek olabileceği (8), yeterli düzeyde tedavi edilen hastalarda bile %16’ya varan oranlarda relaps görülebildiği bildirilmiştir (32,33.) Yapılan bazı çalışmalarda nüks oranı %10.3 ve %6.4 olarak bildirilmiştir (27,34). Çalışmamızda ise relaps sıklığı %10.5 olup DOK + RİF alan hastalarda bu oran %15.7 olarak tespit edildi.

Çalışmamızın retrospektif bir çalışma olması ve örneklem büyüklüğünün nispeten küçük olması en önemli kısıtlılığıdır.

Sonuç olarak; bruselloz ülkemiz için özellikle endemik bölgelerde hala önemini koruyan bir infeksiyon hastalığıdır. Multisistemik bir hastalık olmasıyla nedeniyle tanının geç konması ve tedaviye geç başlanması ile komplikasyon sıklığı artabilir. Bu çalışma ile komplikasyonu öngörebilecek laboratuvar belirteçlerini belirlemeyi ve hasta yönetimine katkı sunarak morbidite ve mortaliteyi azaltabilmeyi amaçladık. Ancak çalışmamızın retrospektif olması ve örneklem büyüklüğünün nispeten küçük olması nedeniyle daha ileri düzeyde çalışmaların yapılması gerektiğini düşünüyoruz.