GİRİŞ

HIV ile ilişkili periferik nöropati (PN), HIV infeksiyonunun en yaygın komplikasyonlarından biridir; aynı zamanda antiretroviral tedavi (ART)’nin bir yan etkisi olarak da ortaya çıkabilir. HIV infeksiyonu ile ilişkili PN, yaygın olarak ayak tabanlarında başlar ve simetrik olarak yükselir; kol ve bacakların distal kısımlarında yer alan yanma veya bıçak saplanma ağrısı, parestezi, uyuşma veya kas güçsüzlüğü gibi duyusal semptomlarla karakterizedir. HIV infeksiyonu veya ART sonucu ortaya çıkan klinik tablolar çok benzerdir (1-3). Pek çok çalışmada HIV’in kendisine bağlı nöropati ile farklı risk profillerine sahip ART rejimlerine bağlı nöropati arasında ayrım yapılmaması nedeniyle HIV ile ilişkili PN insidansı ve prevalansı büyük ölçüde farklılık göstermektedir. Antiretroviral tedavi alan hastalar ile yapılan kesitsel çalışmalarda, HIV pozitif hastaların %16-50’sinde HIV ile ilişkili PN bildirilmiştir (4-6). 2014 yılında yapılan ve 21çalışmayı kapsayan sistematik incelemede, genel prevalansın %6.9 ile %10 arasında değiştiği tahmin edilmiştir (7,8). Otuz yedi kesitsel ve kohort çalışmanın sistematik incelemesinde ise; PN prevalans oranları %1.2 ila %69 arasında bildirilmiştir. Aynı çalışmada, HIV pozitif hastalar arasında yıllık nöropati gelişiminin 100 kişi başına 0.7 ila 39.7 arasında değiştiği, daha yaşlı bireylerde ve şiddetli hastalığı olanlarda nöropati riskinin daha yüksek olduğu da ifade edilmiştir (9).

HIV ile ilişkili PN, HIV infeksiyonunun erken evrelerinde yaygın olarak görülmez; çoğunlukla CD4⁺ lenfosit sayısı 200 hücre/μl’den az olan kişileri etkiler (10). Periferik nöropati sakatlığa neden olabildiği gibi nöropatik ağrıya da neden olarak bireylerin yaşam kalitesini olumsuz yönde etkiler (11). Hastaların %16 ila %50’si PN’den etkilenir ve sıklıkla distal ağırlıklı duyu kaybı, parestezi ve nöropatik ağrı semptomları görülür (12,13). Distal simetrik polinöropati, HIV infeksiyonu olan hastalarda en sık görülen periferik nöropatidir (14,15) ve bu hastalarda nörotoksik antiretroviral ilaçların kullanımını daha da sınırlayabilir. Klasik olarak ayakların distalinden başlayan ve hastalığın ileri evrelerinde elleri içine alacak şekilde kademeli olarak yukarı çıkan duyu kaybı ile kendini gösterir; uyuşma veya karıncalanma hissi ile de kendini gösterebilen bir duyusal anormallik halidir. Nöropatik ağrı, genellikle geceleri daha kötü ve rahatsız edici bir şekilde ortaya çıkabilir. Ayak kaslarında hafif bir tutulum görülür. İntrinsik el kası fonksiyonu hastalığın geç dönemlerine kadar iyi korunur. Ayaklarda ve ellerde duyusal işlevin tüm modalitelerinde eşit bir bozulma vardır. Ayak bileği tendon refleksleri yavaştır veya yoktur; diz refleksleri normaldir. Bununla birlikte, abartılı bir diz sarsıntısının varlığı, miyelopati gibi bir merkezi sinir sistemi bozukluğunun var olduğuna işaret edebilir (16).

Tedavinin ana dayanağı, pregabalin gibi ajanlarla nöropatik ağrının giderilmesidir. Yüksek düzeyde aktif ART, hastaların bazılarında semptomları iyileştirebilir (17). Diğer yanda, izoniazid, metronidazol, dapson gibi HIV ile ilişkili durumların tedavisinde kullanılan eşzamanlı nörotoksik ilaçların kesilmesi gerekebilir (18).

HIV ile infekte hastalarda PN’nin sıklık oranı değişmekte olup prevalansı hakkında özellikle ülkemizde yeterli bilgi bulunmamaktadır. Bu nedenle çalışmamızda HIV ile infekte bireylerde PN prevalansının araştırılması amaçlandı.

YÖNTEMLER

Prospektif olarak ve tek merkezli gerçekleştirilen çalışmaya, Nisan-Aralık 2022 döneminde Hatay Mustafa Kemal Üniversitesi Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Polikliniği’ne başvuran 18-65 yaş aralığındaki HIV tanısı doğrulanmış 50 hasta dâhil edildi. Diyabet tanısı almış, BUN/kreatinin oranı yüksek, hepatit C pozitif, B12 düzeyi düşük, tiroid fonksiyon testleri bozuk, serum protein elektroforez ve immünoelektroforez değerleri anormal, sifilis pozitif ve lamuvidin kullanan kişiler çalışmaya dâhil edilmedi.

Hastaların demografik bilgileri (yaş, cinsiyet, boy, medeni durum, eğitim düzeyi, alkol kullanımı, sigara kullanımı, madde kullanımı, cinsel yönelimi, ek hastalıkları ve kullandığı ilaçlar), klinik durumu (hastalığın süresi, tedavi süresi ve nöropatik ağrı semptomları) ve laboratuvar test sonuçları (HIV RNA düzeyi, CD4⁺ T lenfosit sayısı, açlık kan şekeri değeri, “Venereal Disease Research Laboratory”- Treponema pallidum hemaglütinasyon (VDRL-TPHA) test sonucu, B12 düzeyi, folat düzeyi, anti-HCV sonucu, kreatinin değeri, trigliserid düzeyi, serum protein elektroforezi sonuçları) Microsoft Excel dosyasına kaydedildi.

Ağrı anketlerinin sübjektif olmasından dolayı tanıyı desteklemek için ısı, basınç, elektriksel uyarım ile elde edilen duyusal eşik ve ağrı eşiği değerlerinin incelendiği elektromiyografi (EMG) kullanılmaktadır. Bu nedenle çalışmamızda da Medelec Synergy model EMG cihazı (Viasys Healthcare, ABD) ile hastaların kol ve bacaklarına ince elektrotlar (kablolar) bağlanarak düşük dozda elektriksel uyarılar verildi ve periferik sinir kalınlığı, sinir kılıfının hasarlı olup olmadığı, sinirin elektriksel akımının normal olup olmadığı değerlendirildi. Hastalar EMG sonuçlarına göre nöropatisi olanlar ve olmayanlar olarak iki grupta incelendi. Diğer yanda hastaların nöropatik ağrı durumunu değerlendirmek için EMG’nin yanı sıra “Douleurneuropathique 4” (DN4) ağrı ölçeği de kullanıldı.

DN4 ağrı ölçeği klinisyenler tarafından uygulanan bir ankettir; semptomlarla ilgili yedi madde (ağrının özellikleri ve vücut bölgesinde hissedilen ağrının tipi) ve klinik muayeneyle ilgili üç madde (ağrı bölgesindeki muayene bulguları ve ağrı bölgesinin fırçalaması ile ortaya çıkması) içerir. Her pozitif maddeye 1 puan, her negatif maddeye ise 0 puanı verilir; 10 üzerinden 4 veya daha fazla toplam puan nöropatik ağrı olduğunu gösterir.

Dünya Tabipler Birliği Helsinki Bildirgesine uygun olarak yürütülen çalışma için Hatay Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan 14 Mart 2022 tarih ve 01 karar numarasıyla onay alındı. Ayrıca çalışmaya dâhil edilen hastalardan da onam alındı.

İstatistiksel Analizler

Verilerin analizi, SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) versiyon 22.0 programı (IBM Corp., Armonk, NY, ABD) ile yapıldı. Sürekli verilerin normallik varsayımına uygunluğu Kolmogorov-Smirnov testi ve değişim katsayısına göre değerlendirildi. Sürekli veriler, ortalama değer, standart sapma, ortanca değer, minimum ve maksimum; kategorik veriler ise frekans (n) ve yüzde (%) şeklinde verildi. Normal dağılım gösteren sürekli değişkenlerin karşılaştırılmasında bağımsız grup t-testi kullanıldı. Kategorik değişkenler için gruplar arasındaki istatistiksel farklılık Pearson χ2 testi veya Fisher kesin testi ile belirlendi. İstatistiksel analizlerde anlamlı düzey olarak p<0.05 değerleri kabul edildi.

BULGULAR

Tablo 1. Hastaların Sosyodemografik Özellikleri

Çalışmamıza, HIV infeksiyonu tanısı alıp takip ve tedavi edilen 50 hasta dâhil edildi; 44 (%88)’ü erkek, 6 (%12)’si kadın olup yaş ortalaması 37.5±14 yıl idi. Hastaların 10 (%20)’u 18-24 yaş arasında, 25 (%50)’i 25-44 yaş arasında ve 15 (%30)’i 45-65 yaş arasındaydı; 21 (%42)’i evli, 29 (%58)’u bekârdı; 18 (%36)’nin eğitim düzeyi ilkokul, 17 (%34)’sinin üniversite, 13 (%26)’ünün liseydi ve 26 (%52)’sının mesleğinin işçi olduğu belirlendi. Hastaların cinsel yönelimlerine bakıldığında; 35 (%70)’i heteroseksüel, 12 (%24)’si homoseksüel, 3 (%6)’ü biseksüeldi. Tedavilerine bakıldığında; 31 (%62)’inin tenofovir alafenamid / emtrisitabin + biktegravir (TAF/FTC+BIC), 14 (%28)’ünün tenofovir disoproksil fumarat / emtrisitabin + dolutegravir (TDF/FTC+DTG) ve 2 (%4.0)’sinin tenofoviral afenamid / emtrisitabin / elvitegravir / kobisistat (TAF/FTC/EVG/COBI) kullandığı belirlendi. Ortalama hastalık süresi 3.6±3.2 yıldı (Tablo 1).

Tablo 2. Hastaların Laboratuvar Verilerinin Değerlendirilmesi

Çalışmaya katılan hastaların hiçbirinde eşlik eden bir komorbidite yoktu; 24 (%48)’ü sigara, 8 (%36)’i alkol kullanmakta olup bir kişinin keyif verici madde kullanımı olduğu belirlendi. B12 vitamini düzeyi ortalaması 387.1±110.1 pg/ml, folat düzeyi ortalaması 8.3±2.5 ng/ml ve açlık kan şekeri düzeyi ortalaması 91.9±7.7 mg/dl idi. Hastaların tamamında kreatinin düzeyi normal aralıkta olup ortalaması 0.9±0.1 mg/dl olarak saptandı. Trigliserid referans aralığı 150 mg/dl’nin üzerinde olan hasta sayısı 18 (%36) ve trigliserid düzeyi ortalaması 149.8±90.6 mg/dl idi. CD4⁺T lenfosit hücre sayısı ortalaması 675.96±271.91 hücre/mm³ olarak saptandı; CD4⁺T lenfosit hücre sayısı <350 (geç dönem) olan hasta sayısı 5 (%10), hücre sayısı >350 olan (erken dönem) hasta sayısı 45 (%90) idi. Hastaların 46 (%92)’sının HIV-RNA’sı negatif olup 4 (%8) hasta HIV-RNA pozitifti. Anti-HCV ve VDRL-TPHA testleri tüm hastalarda negatifti (Tablo 2).

Tablo 3. Hastalarda Periferik Nöropati Varlığının Değerlendirilmesi (n=50)

Elektromiyografi sonuçlarına göre hastaların 17 (%34)’sinde PN tespit edildi; PN tespit edilen 8 (%47.1) hastada yanma, ağrılı soğuk hissi, elektrik şokları, karıncalanma, iğnelenme, uyuşma ve kaşıntı gibi semptomların bir veya birkaçı görüldü. DN4 ağrı ölçeği kullanıldığında ise hastaların tamamı dört ve altında puan aldı; bu sonuca göre hastalarda nöropatik ağrı tespit edilemedi. Sebebi bilinmeyen (idiopatik) veya gizli nöropati varlığında serum protein elektroforezi kullanılmaktadır. Çalışmamızdaki serum protein elektroforezi sonuçlarında hiçbir hastada monoklonal bant gözlenmedi (Tablo 3).

Tablo 4. EMG’ye Göre Periferik Nöropati Saptanan ve Saptanmayan Hastaların Sosyodemografik Özelliklerine Göre Karşılaştırılması

Elektromiyografi sonuçlarına göre PN saptanan ve saptanmayan hastaların sosyodemografik özelliklerine göre karşılaştırılması Tablo 4’te özetlendi. Kadın, 45-65 yaş arası ve ilkokul mezunu hastalarda PN daha yüksek sıklıkta saptandı (sırasıyla; p=0.014, p<0.001, p=0.009); ancak aynı gruplar arasında yapılan diğer karşılaştırmalarda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde fark saptanmadı (sırasıyla; p=0.056, p=0.122, p=0.138, p=0.339, p=0.078, p=0.757) (Tablo 4).

Tablo 5. EMG’ye Göre Hastaların Bazı Laboratuvar Verilerinin Karşılaştırılması

Laboratuvar verileri (trigliserid, CD4⁺ T lenfosit hücre sayısı ve HIV-RNA varlığı) arasında yapılan karşılaştırmalarda ise istatistiksel olarak anlamlı düzeyde fark saptanmadı (sırasıyla; p=0.548, p=0.209, p=0.508) (Tablo 5).

İRDELEME

Çalışmamızda PN varlığını araştırmak için HIV infeksiyonu tanılı hastalara EMG yapıldı ve DN4 ağrı ölçeği uygulandı. Elektromiyografi sonuçlarına göre hastaların 17 (%34)’sinde PN tespit edilmiş olup bu hastaların 8 (%47.1)’inde semptom görüldü. DN4 ağrı ölçeği puanlarına göre ise hastaların hiçbirinde nöropatik ağrı saptanmadı. Bu nedenle HIV ile ilişkili PN’nin asemptomatik olabileceğini düşünüyoruz.

Antiviral tedavi öncesi dönemde HIV ile ilişkili PN için risk faktörleri arasında; düşük CD4⁺ T lenfosit hücre sayısı, yüksek viral yük ve ileri yaş bulunmaktadır (19,20). Antiretroviral tedavi alınan dönemde ise; ileri yaş, uzun boy, düşük CD4⁺ T lenfosit hücre sayısı, HIV infeksiyonu süresi ve nörotoksik ilaçların kullanımı (stavudin gibi) risk faktörleridir (12, 21-24). Çalışmamızda ileri yaş (45-65 yaş arası) hastalarda PN prevalansı daha yüksek bulundu. Çalışmamızla benzer şekilde ileri yaşın PN için bir risk faktörü olduğunu gösteren çok sayıda çalışma mevcuttur (4, 12, 25, 26).

Çalışmamızda kadın hastalarda PN prevalansı daha yüksek idi. Kadınların PN gelişiminden daha fazla etkilendiği daha önce yapılan çalışmalarda da bildirilmiştir (27-30). Fakat bu sonuç kadınların PN gelişimine daha duyarlı olduğu anlamına gelmeyebilir. Kadınların hastalıkla karşılaştıklarında daha sağduyulu bir şekilde sağlık hizmeti alma arayışına girmeleri veya çalışmamızdaki kadın sayısının az olması kadınlarda daha yüksek bir teşhis oranına neden olmuş olabilir.

Çalışmamızda CD4⁺ T lenfosit hücre sayısı ile PN arasında ilişki bulunamadı. Bu durum CD4⁺ T lenfosit hücre sayısı düşük olan hasta sayımızın az olmasından kaynaklı olabilir. Artan CD4⁺ T lenfosit hücre sayıları tedaviye bağlı olarak immün yetmezlik veya viral kontrolden sorumlu olabilir. Nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NRTI) tedavi rejimi altındaki hastalar üzerinde yapılan araştırmalar genellikle PN ile ilişkili düşük CD4⁺ T lenfosit hücre seviyeleri gösterirken; NRTI ve proteaz inhibitörlerini içermeyen daha sonraki çalışmalarda, CD4+ T lenfosit hücre seviyeleri ile PN arasında bir ilişki bildirilmemiştir (31,32). Çalışmamızda PN saptanan HIV ile infekte hastaların %47.1’i TAF/FTC+BIC, %41.2’si TDF/FTC+DTG ART kombinasyonu kullanıyordu. Gruplar arasında (TAF/FTC+BIC ve TDF/FTC+DTG) rejimleri açısından anlamlı düzeyde fark saptanmadı. Bu nedenle, altta yatan mekanizmalar belirsizliğini korumaya devam etmektedir.

Çalışmamızda boy uzunluğu ile PN arasında ilişki bulunamadı. Yapılan çalışmalarda uzun boyun PN için bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir; bu durum basit bir şekilde artan sinir uzunluğunun ve dolayısıyla daha geniş bir akson yüzey alanının nörolojik hasar için daha büyük bir risk oluşturmasından kaynaklanmaktadır (13,33-35). Chen ve arkadaşlarının (13) 522 HIV infeksiyonu tanılı hastada PN prevalansını araştırdığı çalışmada, PN prevalansı %52.8 olarak saptanmış olup kadın cinsiyet, ileri yaş ve uzun boy risk faktörleri olarak bildirilmiştir.

Çalışmamızda ilkokul mezunu hastalarda PN prevalansı yüksek bulundu. Yüksek eğitim düzeyi hem sağlıklı yaşam tarzı hem de ilaca uyumla birlikte hastalıklarla başa çıkma konusunda doğru bir farkındalığa yol açabilir. Bu nedenle yüksek eğitim düzeyine sahip hastalarda PN gelişme riskinin daha düşük olduğunu söyleyebiliriz.  Pires ve arkadaşlarının (36) 2022 yılında 64 HIV pozitif hasta ile yaptıkları çalışmada, çalışmamızla benzer şekilde ilkokul mezunu olan hastalarda nöropati prevalansının daha yüksek olduğu saptanmıştır; ancak CD4⁺ T lenfosit hücre sayısı, viral yük, hastalık süresi ile PN arasında ilişki bildirilmemiştir. Bizim çalışmamızda da CD4⁺ T lenfosit hücre sayısı, viral yük, hastalık süresi ile PN arasında ilişki saptanmadı. Son yıllarda yapılan çalışmalarda benzer sonuçlar elde edilmiş olmasının nedeni, günümüzde hastaların ART’ye daha iyi uyum göstermesi sonucunda CD4⁺ T lenfosit sayısı ve viral yükte hızlı bir şekilde düzelme olması olabilir.

Çalışmamızda sigara kullanımı ile PN arasında ilişki bulunamadı. Benevides ve arkadaşlarının (32) 2017 yılında HIV pozitif 150 hasta ile yaptıkları çalışmada, PN prevalansı %31.3 olarak saptanmışken yaşlı hastalarda ve sigara içenlerde PN prevalansı daha yüksek bildirilmiştir. Bizim çalışmamızda ise sigara kullanan hasta sayısının az olması nedeniyle bir ilişki bulunmamış olabilir.

Puplampu ve arkadaşlarının (33) 2019 yılında 525 HIV pozitif hasta ile yapmış oldukları çalışmada, PN prevalansı %17.7 olarak saptanmıştır. Söz konusu çalışmada, çalışmamızla benzer şekilde CD4⁺ T lenfosit hücre sayısı, sigara ve alkol kullanımı ile PN arasında ilişki bildirilmemiştir.

Metabolik sendrom (MetS) terimi, ateroskleroz ve mikrovasküler hastalık için risk faktörlerinin birlikteliğini yansıtır; obezite, glukoz intoleransı, hipertansiyon ve dislipidemileri içerir; HIV ile infekte kişilerde MetS prevalansı, kullanılan tanıma bağlı olarak %25-96 arasında değişmektedir (37,38). Çalışmamızda HIV infeksiyonu tanılı hastaların 18 (%36)’inde trigliserid düzeyi >150 mg/dl olarak saptanmış olup trigliserid yüksekliği ile PN arasında ilişki bulunamadı. Ances ve arkadaşlarının (39) HIV ile ilişkili PN’de metabolik sendrom bileşenlerini değerlendirdikleri çalışmada, HIV pozitif ve PN’si olan 130 hasta incelenmiştir. Çalışmanın sonucunda 40-49 yaş aralığındaki hastalarda yüksek trigliserid düzeyleri PN için bir risk faktörü olarak bildirilmiştir.

Çalışmamızın en önemli kısıtlılığı; kesitsel, tek merkezli ve örneklemi küçük bir çalışma olmasıdır. Ayrıca, çalışmanın yürütüldüğü bölgedeki hastalar genel olarak geç tıbbi yardım istediği için HIV infeksiyonunun ortalama süresine ilişkin bilgilerin yanlış olma ihtimali de vardır.

HIV ile ilişkili PN, HIV infeksiyonunun yaygın bir nörolojik komplikasyonudur. Çalışmamızda da HIV tanılı hastaların %34’ünde PN saptadık. Sonuç olarak; hastalığın hızlı bir şekilde teşhis edilmesinin yanı sıra morbidite ve mortalite sonuçlarının azaltılabilmesi için klinisyenlerin HIV infeksiyonunda görülen PN’ler hakkında bilgi sahibi olması son derece önemlidir.