GİRİŞ

Şiddetli akut solunum yolu sendromu virusu (SARS-CoV-2)’nun neden olduğu koronavirus hastalığı 2019 (COVID-19) tüm dünyada önemli bir mortalite ve morbidite sebebi olmaya devam etmektedir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)’nün raporları 21 Temmuz 2024 itibarıyla dünya genelinde 7 milyondan fazla ölüm ve 775 milyondan fazla kümülatif COVID-19 olgusu olduğunu göstermektedir (1). Günümüzde hastalığın küresel düzeydel etkileri önemini bir miktar kaybetmekle birlikte özellikle riskli gruplarda COVID-19’a bağlı ciddi hastalık, hastane yatışı ve yoğun bakım ihtiyacı görülmeye devam etmektedir.

COVID-19 için geliştirilen aşılar pandeminin kontrol altına alınmasında en önemli unsurlardan biri olmuştur (2). Kapsamlı randomize kontrollü çalışmalar ve gerçek yaşam verileri sayesinde aşıların SARS-CoV-2’ye bağlı semptomatik hastalığı, hastane yatışını ve ölümleri yüksek oranda önlediği gösterilmiştir (3-6). Aşıların yüksek etkinliğine rağmen kısmi aşılanmış ve tam doz aşılı bireylerde COVID-19’a bağlı “breakthrough” infeksiyon”, ciddi hastalık, hastane yatışı ve yoğun bakım ihtiyacı gelişebildiği bilinmektedir.  Uygulanan aşının tipi, SARS-CoV-2 varyantı, aşı uygulamasının üzerinden geçen süre, ileri yaş, çoklu komorbidite varlığı ve immünsüpresyon gibi durumların değişen immün yanıtla birlikte koronavirus aşılarının etkinliğini değiştirebileceği bildirilmiştir (7-9).

Tüm dünyada farklı tiplerde (inaktif virus, mRNA, viral vektor ve protein alt ünitesi, vb.) COVID-19 aşıları onaylanmıştır. Aşılama politikalarının bir sonucu olarak, dünyanın farklı bölgelerinde değişen homolog ve heterolog şemalar doğrultusunda farklı primer ve “booster” dozlar uygulanmaktadır. “Breakthrough” SARS-CoV-2 infeksiyonlarının değerlendirildiği çalışmalar çoğunlukla mRNA aşıları veya viral vektör aşılarının incelendiği çalışmalardır (10-12). Ülkemiz gibi, inaktive virus aşısı ve mRNA aşısının birlikte uygulandığı ülkelerin sayısının görece az olması nedeniyle, “breakthrough” infeksiyonlarda heterolog aşılama ile ilgili çalışmalar sınırlıdır. Çalışmamızda, ciddi COVID-19 nedeniyle hastaya yatırılarak izlenen hastalarda aşılanma durumu ile kötü prognoz gelişimi arasındaki ilişkinin araştırılması amaçlandı.

YÖNTEMLER

Tek merkezli, gözlemsel ve retrospektif olarak yapılan bu çalışmaya,  01 Mart – 30 Kasım 2021 tarihleri arasında polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) testi ile doğrulanmış COVID-19 tanısı alarak ciddi pnömoni nedeni ile hastaneye yatırılan ve takip edilen 18 yaş ve üzeri hastalar dâhil edildi. 18 yaşın altında olanlar, aşılanma durumlarına ve tıbbi bilgilerine ulaşılamayanlar, gebe olanlar ve SARS-CoV-2 PCR test sonucu negatif olup yalnızca toraks tomografi bulguları ile COVID-19 tanısı alanlar çalışmaya alınmadı. Çalışmaya dâhil edilen hastaların demografik özelliklerine, klinik bilgilerine, laboratuvar sonuçlarına ve aşılanma durumlarına, hastane veritabanı, T.C. Sağlık Bakanlığı e-Nabız Kişisel Sağlık Sistemi, Halk Sağlığı Yönetim Sistemi ve T.C. Sağlık Bakanlığı AŞILA Mobil Uygulaması ile ulaşıldı.

Çalışma Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Yenimahalle Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurulu tarafından 5 Ocak 2022 tarih ve E2021-72 karar numarasıyla onaylandı.

Olgu Tanımları

T.C. Sağlık Bakanlığı COVID-19 Rehberi’ne uygun olarak, PCR testi ile doğrulanmış ve yatarak tedavi gerektiren ciddi pnömoni tanısı alan hastalar (oda havasında SpO₂ düzeyi ≤94, solunum sayısı ≥30/dk veya radyolojik görüntülemede akciğer infiltrasyonu ≥%50) ciddi COVID-19 hastası olarak tanımlandı ve çalışmaya dahil edildi.

Hastalar aşılanma durumlarına göre ‘aşısız’ ve ‘aşılı’ olmak üzere iki grupta incelendi. Daha önce hiç aşılama yapılmayan, tek doz CoronaVac aşısı (Sinovac Life Sciences, Pekin, Çin) ya da tek doz BNT162b2
(Pfizer-BioNTech) aşısı olan ve iki doz aşılı olup son doz aşılama üzerinden en az 14 gün geçmemiş olan hastalar aşısız grup olarak tanımlandı. En az iki doz aşılı olup (iki doz CoronaVac, üç doz CoronaVac, iki doz CoronaVac ve bir doz BNT162b2, iki doz BNT162b2) aşılama üzerinden en az 14 gün geçmiş olan hastalar aşılı grup olarak tanımlandı. Aşısız ve aşılı gruplar yaş, cinsiyet, komorbid hastalıklar, hastane yatış süreleri, yoğun bakım ihtiyacı, mortalite durumları ve laboratuvar değerleri açısından karşılaştırıldı.

İstatistiksel Analizler

Sürekli verilere ilişkin tanımlayıcı istatistikler ortanca ve 25.-75. yüzdelik dilimler (interquartile range – IQR) olarak, kesikli veriler ise sayı (n) ve yüzde (%) olarak sunuldu. Verilerin normal dağılıma uygunluğunun incelenmesinde Kolmogorov-Smirnov testinden yararlanıldı. Nominal değişkenlerin grup karşılaştırmalarında (çapraz tablolarda) χ2 ve Fisher kesin testi; sürekli verilerin karşılaştırmalarında normal dağılıma uyan verilerde bağımsız örneklem t testi, normal dağılım göstermeyen verilerde Mann-Whitney U testi kullanıldı. Verilerin analizi, SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) versiyon 20.0 programı (IBM Corp., Armonk, NY, ABD) ile yapıldı ve istatistiksel anlamlılık düzeyi p<0.05 kabul edildi.

BULGULAR

Tablo 1. Hastaların Demografik ve Klinik Özellikleri (N=775)

Çalışmaya 775 hasta dahil edildi; yaş ortalaması 58.80±15.22 yıl olup %54.6’sı kadındı. Hastaların 505 (%65.2)’inde en az bir komorbid hastalık saptandı. En sık saptanan komorbidite hipertansiyon (%43) idi. Hastaların %33’ü aşılıydı ve en sık olarak iki doz CoronaVac aşısı (%66.4) olunduğu saptandı. Yoğun bakım ihtiyacı hastaların %20.1’inde ortaya çıkmıştı ve %7.4’ünde mortalite gelişmişti (Tablo 1).

Tablo 2. Aşılı ve Aşılanmamış Hastaların Karşılaştırılması

Aşılı grupta; yaş, en az bir komorbid hastalık varlığı, hipertansiyon, diabetes mellitus, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), immünsüpresyon, akut böbrek yetmezliği, kronik böbrek yetmezliği ve konjestif kalp yetmezliği aşısız gruba göre daha yüksekti. İki grup arasında yoğun bakım ihtiyacı ve mortalite açısından anlamlı düzeyde fark saptanmadı (Tablo 2).

İRDELEME

Çalışmamızda, aşılama sonrası “breakthrough” infeksiyon geçiren ciddi COVID-19 hastalarının, aşısızlara göre daha yaşlı ve daha çok komorbiditeye sahip oldukları saptandı. Ek olarak, aşılı grupta hipertansiyon, diabetes mellitus, hiperlipidemi, KOAH, kronik böbrek hastalığı ve konjestif kalp yetmezliği anlamlı düzeyde daha fazla idi. Aşılı ve aşısız grupta yoğun bakım ihtiyacı ve mortalite açısından anlamlı düzeyde fark saptanmadı.

Pandeminin başlangıcından bu yana hem aşılama öncesi hem de aşılama sonrası dönemde hastalık prognozu ile ilişkili en önemli risk faktörlerinden biri yaş olarak bildirilmiştir (13-14). Artan yaşla birlikte nötralizan antikor aktivitesi ve titresinde azalma, T hücre bağışıklığının zayıflaması gibi faktörler nedeniyle “breakthrough” infeksiyon riskinin beklenen bir durum olduğu bildirilmiştir (15). Benzer mekanizmalar sonucu altta yatan komorbid hastalıklar da ciddi COVID-19’a bağlı morbidite ve mortalitenin önemli nedenlerindendir (15). Değerlendirilen hasta sayısının
1 218 630 olduğu bir kohort çalışmasında, çalışmamıza benzer şekilde diabetes mellitus, KOAH ve kronik böbrek hastalığı olanlarda “breakthrough” infeksiyonun görülme olasılığı iki kat fazla olarak bildirilmiştir (16). Bu nedenle dünyada ve ülkemizde yapılan COVID-19 aşı kampanyalarında ileri yaş ve komorbiditesi olan hastalar önceliklendirilmiştir. Çalışmamız da yapılan diğer çalışmalarla benzer şekilde “breakthrough” infeksiyon geçiren grupta, yaş ve komorbidite hastalık varlığının daha yüksek olduğunu gösterdi (12,17,18).

Ülkemizde yoğun bakım gereksinimi olan COVID-19’lu hastaların değerlendirildiği çok merkezli bir çalışmada, bulgularımızla benzer şekilde CoronaVac aşısı olan ve olmayan grup arasında mortalite açısından anlamlı düzeyde bir fark bildirilmemiştir (19). Bununla birlikte, aşılı grupta yaş ve komorbiditenin daha yüksek olduğu ve mortalitenin bağımsız bir risk faktörü olarak değerlendirildiği bildirilmiştir. Yavuz ve arkadaşlarının (18) yaptığı çalışmada, CoronaVac ile aşılanan grupta mortalite oranı yüksek bildirilmiştir; söz konusu çalışmanın alt grup analizinde, aşılı grup için yaş, kronik böbrek hastalığı ve akut böbrek hasarı mortalite için risk faktörleridir. İnaktif koronavirus aşısı dışında kullanılan aşılar sonrasında ortaya çıkan “breakthrough” infeksiyonlarda da benzer bulgular rapor edilmiştir (20). Aşıların COVID-19’dan korunma ve kötü sonuçlanma riskini azaltmada etkili olduğu gösterilmiş olmakla birlikte, çalışmamızda mortalite ve yoğun bakım ihtiyacı açısından iki grup arasında anlamlı düzeyde fark saptanmadı. Bu durumun, “breakthrough” infeksiyon grubunun daha ileri yaşta ve çoklu komorbiditelere sahip bulunması ile ilişkili olduğunu düşünüyoruz. İleri yaş ve komorbiditenin COVID-19’un sonuçları üzerinde bağımsız risk faktörleri olduğunu gösteren diğer çalışmalar, bu bulgumuzu desteklemektedir (21,22).

Çalışmamızın en önemli kısıtlılığı; inaktif aşı, mRNA aşısı ve bu iki aşının birlikte uygulandığı hastaların aşılı grup adı altında tek bir grupta incelenmesidir. Ayrıca, örneklem sayısının yetersizliği nedeniyle farklı aşı gruplarının tek tek prognoza etkisini de değerlendiremedik. Diğer yanda, retrospektif olarak gerçekleştirilen çalışmamızda SARS-CoV-2 varyant analizine erişemedik ve hastalarda nötralizan antikor düzey ölçümü yapılamadığı için aşı etkinliğini değerlendirecek niceliksel verilerden de yoksunduk.

Sonuç olarak; aşılama sonrası “breakthrough” infeksiyon geçiren ciddi COVID-19 hastalarının, aşısızlara göre daha ileri yaşta ve daha çok komorbiditeye sahip kişiler olduğunu saptadık; aşılı ve aşısız grupta yoğun bakım ihtiyacı ve mortalite açısından ise anlamlı düzeyde bir fark tespit etmedik. Aşılamanın tüm hasta gruplarında yaygın koruma sağladığı bilinmekle birlikte çalışmamızın bulgularının ileri yaşta olup komorbid hastalığı olan kişilerin “breakthrough” infeksiyon için risk altında olduğunu ve COVID-19’dan korunmada aşı dışında ek tedbirlerin alınması gerektiğini gösterdiğini düşünüyoruz.