GİRİŞ

Türkiye’de COVID-19 (koronavirus hastalığı 2019) pandemisinde ilk tespit edilen olgu T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından 11 Mart 2020 tarihinde açıklandı. İkinci dalganın tamamlandığı 2021’in başlarında ülkemizde ilk aşılamalara inaktif aşılarla başlandı. Nisan ve Mayıs aylarında günlük olgu sayılarının en yüksek olduğu üçüncü dalga yaşandı ve bu dönemde mRNA aşılarıyla (Pfizer/BioNTech) aşılama başlatıldı. Ülkemizde yoğun aşılama çalışmalarına rağmen tüm dünyada olduğu gibi halen dördüncü dalga sürmektedir.

Hastalığın kliniği; asemptomatik formdan, hafif üst solunum yolu infeksiyonu tablosuna veya hafif pnömoniden ölümle sonuçlanabilen ağır viral pnömonilere kadar değişebilen formlarda seyir gösterebilmektedir (1).  Şiddetli COVID-19 hastalığı için başlıca risk faktörleri arasında yaş, erkek cinsiyet, obezite, sigara kullanımının yanı sıra hipertansiyon (HT) ve tip 2 diabetes mellitus (DM) gibi eşlik eden kronik hastalıklar yer almaktadır. Pek çok çalışmada yaşın tek başına şiddetli hastalık için en önemli risk faktörü olduğu gösterilmiştir (2, 3). Bu nedenle ülkemizde aşı uygulamasında birinci aşamada sırasıyla; sağlık kurumlarında çalışanlar, yaşlı engelli koruma evleri gibi yerlerde kalan ve çalışanlardan hemen sonra yaşlı popülasyonu temsil eden 65 yaş üstü bireyler aşılanmıştır (4). İlk aşılama 13 Ocak 2021 tarihinde başlatılmış olup uygulanan aşı Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından ilk aşamada acil kullanım onayı verilen inaktive edilmiş SARS-CoV-2 aşısı CoronaVac (Sinovac Life Sciences, Pekin, Çin)’tır (5).

Çalışmamızda, 65 yaş ve üstü semptomatik hastalarda gerçek zamanlı revers transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) tekniği ile SARS-CoV-2 pozitifliği saptanan ve hastaneye yatırılan olgular aşılanma durumlarına göre irdelendi.

YÖNTEMLER

Çalışmamıza, 10 Mart – 30 Haziran 2021 tarihleri arasında hastanemize yatan ≥ 65 yaş, RT-PCR pozitifliği saptanmış COVID-19 olguları dahil edildi. Olgular aşılı (Grup 1) ve aşısız (Grup 2) olmak üzere iki grupta incelendi. Grup 1, dört hafta ara ile iki doz inaktive aşı olup aşılarının tamamlanmasından 15 gün sonra hasta olanlardan oluşurken; Grup 2, hiç aşı olmayanlar, bir doz aşı olanlar veya iki doz aşı olan ancak ikinci dozun üzerinden 15 gün geçmeden hasta olanlardan oluştu. Grup 1’de yer alan hastaların hastalıkları için geçen süre en çok 90 gündür. Gruplar; demografik ve klinik özelliklerinin yanı sıra laboratuvar verileri ve mortalite yönünden kıyaslandı.

Hastaların epidemiyolojik, klinik (takipne, oksijen satürasyonu), laboratuvar [lenfosit, C-reaktif protein (CRP), D-dimer, ferritin] ve radyolojik verileri hastane bilgi yönetim sistemlerinden elde edildi. Solunum dakika sayısının ≥24 olması takipne, oda havasında SpO² <%93 olması desatürasyon olarak değerlendirildi. Toraks BT görüntülemeleri; kaldırım taşı görünümü, konsolidasyon, infiltrasyon ve buzlu cam lezyonlarının yaygınlığına göre hafif, orta ve ağır olarak sınıflandırıldı. Akciğer görüntülemesinde tek taraflı tutulumu olanlar hafif, bilateral <%50 tutulumu olanlar orta, >%50 tutulumu olanlar ağır pnömoni olarak değerlendirildi. Demografik veriler, yakınmalar ve ek hastalıklar olgu rapor formu ile değerlendirildi. Grup 2’deki hastaların aşılanmama sebepleri soruldu.

İstatistiksel Analizler

İstatistiksel analiz, SPSS (“Statistical Package for the Social Sciences”) versiyon 25.0 programı (IBM Corp., Armonk, NY, ABD) kullanılarak gerçekleştirildi. Numerik değişkenler ortalama ± standart sapma (SS) olarak belirtildi. İki grup arasında sürekli değişkenlerin karşılaştırılmasında t testi, kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında χ2 testi kullanıldı ve p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

BULGULAR

Olguların Demografik ve Klinik Özellikleri

Çalışmaya toplam 151 olgu dahil edildi. Grup 1’deki 78 hastanın 39 (%50)’u, Grup 2’deki 73 hastanın 38 (%52)’i kadındı. Gruplar arasında cinsiyet dağılımı anlamlı farklılık göstermedi (p=0.80).

Grup 2’deki olguların 49 (%67.1)’u aşıya karşı güvensizlik, bilgisizlik, kimsesizlik, zamansızlık, hastaneye ulaşamama ve randevu almayı becerememe gibi nedenlerle hiç aşı olmamıştı. Kalan 24 (%32.9) olgu ise bir kez aşılanmış, ikinci doz aşı zamanı gelmeden veya bu zamanı geçirdikten sonra hastalığa yakalanmıştı. Aşılı ve aşısız grubun yaş ortalamaları sırasıyla 75.8±7.4 ve 73.8±8.0 yıldır (p=0.10). Kırk beş (%29.8) olgu yoğun bakım ünitesinde izlenmiş olup 25 (%55.6)’i aşılı, 20 (%44.4)’si aşısızdı (p=0.32).

Toplam mortalite oranı %21.9 (33 hasta) olup tamamı yoğun bakım ünitesinde izlenen olgulardı; 19 (% 57.6)’u aşılı ve 14 (% 42.4)’ü aşısızdı (p=0.44).

Toplam 134 (%88.7) olguda komorbidite saptandı. En sık görülen ek hastalıklar sırasıyla HT (%55.6), DM (%40.3), kardiyovasküler hastalık (%33.7), malignite (%12.5) ve KOAH (%12.5)’dır. Ek hastalık sayısı 47 (%31.1) olguda bir, 47(%31.1) olguda iki, 27 (%17.9) olguda üç ve 13 (%8.6) olguda ise üçten fazla bulundu. Mortal seyreden olguların 29 (%87.8)’unda en az bir ek hastalık saptandı. Ek hastalık sayısı ile mortalite arasında anlamlı düzeyde korelasyon saptandı (r=0.18, p=0.02)

Aşılı ve aşısız grupta takipne saptanan olgu sayısı sırasıyla 25 (%32) ve 23 (%31.5)’tü (p=0.94). Desatüre olgu sayıları ise sırasıyla 45 (%57.6) ve 43 (%58.9)’tü (p=0.88). Mortal seyreden olguların 28 (%84.8)’inin başvuru anında desatüre olduğu görüldü. Desatürasyon ile mortalite arasında anlamlı düzeyde korelasyon saptandı (r=0.28, p=0.01).

Laboratuvar ve Görüntüleme Özellikleri

Toplam 60 (%39.7) olguda mutlak lenfopeni (<800/μl) saptandı. Lenfopeninin aşılı ve aşısız grupta görülme oranları sırasıyla 33 (%42.3) ve 27 (%36.9) idi (p=0.51). CRP yüksekliği (>40 mg/lt) toplam 107 (%70.8) olguda saptandı. CRP yüksekliğinin aşılı ve aşısız grupta görülme oranları sırasıyla 58 (%74.3)ve 49 (%67.1)’du (p=0.32). Ferritin yüksekliği (>500ng/ml) toplam 52 (%34.4) olguda saptandı. Ferritin yüksekliğinin aşılı ve aşısız grupta görülme oranları sırasıyla 34 (%43.5) ve 18 (%24.6)’di (p=0.09). D-dimer yüksekliği (>1000 ng/ml) toplam 90 (%59.6) olguda saptandı. D-dimer yüksekliğinin aşılı ve aşısız grupta görülme oranları sırasıyla 48 (%61.5) ve 42 (%57.5) idi (p=0.61).

Aşılı grupta; 19 (%24.3) olguda hafif, 26 (%33.3) olguda orta, 24 (%30.7) olguda ağır tutulum saptandı. Aşısız grupta ise 16 (%21.9) olguda hafif, 34 (%46.5) olguda orta, 20 (%27.3) olguda ağır tutulum saptandı. On iki olgu için BT istenmedi. Gruplar arası radyolojik tutulum şiddeti açısından sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p=0.20).

TARTIŞMA

Çalışmamızda, 65 yaş üstü ve kesin COVID-19 tanısı almış inaktif aşılı olguların aşısız olgulara kıyasla morbidite ve mortalite oranlarında anlamlı farklılık olmadığı gösterilmiş olup inaktif aşıların faz çalışmalarında yer almayan yaş grubunu içermesi nedeniyle literatüre katkıda bulunmaktadır.

Tüm dünyada yapılan çalışmalarda ağır COVID-19 hastalığı için ileri yaşın en önemli risk faktörü olduğu bildirilmektedir. Çin’de yapılan bir çalışmada mortalite oranları; 40 yaş ve altında %0.4, 50-60 yaş grubunda %1.3, 60-70 yaş grubunda %3.6, 70-80 yaş grubunda %8 ve 80 yaş ve üstünde %14.8 olarak bulunmuştur (6). Pandemide, Çin’den sonra en çok etkilenen ülke olan İtalya’da yapılan çalışmada ise bu oranlar; 40 yaş ve altında %0.4, 50-60 yaş grubunda %1, 60-70 yaş grubunda %3.5, 70-80 yaş grubunda %12.8, 80 yaş ve üstünde %20.2 olarak tespit edilmiştir (7). Benzer şekilde Fransa’dan yapılan bir çalışmada da COVID-19 nedeniyle yoğun bakım ünitesine yatan hastaların en çok 60-80 yaş arasında olduğu, en sık 80 yaş ve üzerinde ölümlerin olduğu bildirilmiştir (3). Pandeminin ilk dalgasında ülkemizde yapılan bir çalışmada da ağır seyirli olguların anlamlı olarak ileri yaş (ortalama 67.8±17.5 yıl) grubunda gözlendiği bildirilmiştir (8).

Diğer risk faktörleri olarak; erkek cinsiyet, obezite, sigara kullanımı, HT ve DM gibi kronik komorbid hastalıklar gösterilmektedir (1, 9-10). Çalışmamızda da ek hastalık sayısı ile mortalite arasında istatistiksel olarak anlamlı pozitif korelasyon saptandı.

Li ve arkadaşlarının (11), dokuz çalışmayı dahil ettiği meta-analiz sonuçlarında erkeklerin kadınlara göre hastalığa daha fazla (%60) yakalandığı gösterilmiştir. Zhang ve arkadaşlarının (12) yaptığı 140 olguyu içeren ve medyan yaşın 57 olduğu çalışmada ise erkek hasta oranı %50.7 bulunmuştur. Çalışmamızda ise her iki grupta da yaşlı popülasyonda cinsiyet yönünden anlamlı bir fark bulunmadı.

Hastaneye başvuru sırasında gruplar arasında takipne ve desatüre olma açısından anlamlı fark saptamadık. Ancak hipoksi ile gelen olguların mortalite ile anlamlı olarak ilişkili olduğu saptandı.  Xie ve arkadaşlarının (13) yaptığı COVID-19’lu hasta kohortunda da hipoksemi, hastane içi mortalite ile bağımsız olarak ilişkilendirilmiştir.

Laboratuvar verilerinin değerlendirilmesi sonucunda, gruplar arasında; lenfopeni, CRP, ferritin ve D-dimer yükseklikleri açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı. Benzer durum radyolojik görüntüleme için de söz konusudur. İnaktif aşı sonrasında, Grup 1 ve Grup 2 arasında benzer değerlerin görülmesi, inaktif aşının 65 yaş üzerinde hastalığın seyrinde bir değişikliğe neden olmadığını düşündürdü. Literatürde, daha genç popülasyonda yapılan bir çalışmada da 18-59 yaş arasındaki sağlıklı bireylerde inaktive SARS-CoV-2 aşısının, antikor yanıtını indüklediği ancak koruyucu etkinliğinin henüz belirlenemediği bildirilmiştir (14).

Halen ABD Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezleri (“Centers for Disease Control and Prevention” – CDC) tarafından monitörize edilen üç varyant bulunmaktadır: Birleşik Krallık’ta tespit edilen Alfa varyantı (B.1.1.7), Güney Afrika’da tespit edilen Beta varyantı (B.1.351) ve Brezilya’da tespit edilen Gama varyantı (P.1).  Endişe düzeyinde izlenen ise iki varyant bulunmaktadır. Bunlar Hindistan’da bulunan Delta varyantı (B.1.617.2) ve Güney Afrika’daki araştırıcılar tarafından ortaya çıkarılan Omicron varyantı (B.1.1.529)’dır (15). Fiolet ve arkadaşlarının (16) yaptığı derlemede: mRNA, AZD1222 (Oxford-AstraZeneca) ve CoronaVac aşılarının Alfa, Beta, Gama veya Delta varyantlarına karşı semptomatik COVID-19 ve ciddi infeksiyonların önlenmesinde etkili olduğu; gözlemsel gerçek yaşam verileriyle ilgili olarak ise mRNA ve AZD1222 aşıları ile tam bağışıklamanın orijinal suş, Alfa ve Beta varyantlarının neden olduğu SARS-CoV-2 infeksiyonunu etkili bir şekilde önlediği ancak Delta suşuna karşı etkinliğin azaldığı bildirilmiştir. Aynı çalışmada, azalan bağışıklığa karşı destek dozu ve heterolog aşılama ile ilgili sorunların devam ettiğine yönelik görüş bildirilmiştir. Fakat bu geniş derlemede de aşıların ileri yaş etkinliği ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

Günümüzde tartışmalar, ileri yaş olguların onay almış hangi aşılar tarafından yeterince korunduğuna odaklanmaktadır. İnaktif aşıların bu popülasyonda etkinliği ile ilgili çalışmalar sınırlıdır (17-18). DSÖ, CoronaVac aşısını, 60 yaş ve üzeri yetişkinlerde etkinliğine dair bir kanıt boşluğu bulunmasına rağmen, Şili’de yapılan ve 60 yaş üzerinde ikinci dozdan 14 gün geçtikten sonra CoronaVac aşısının düzeltilmiş etkinliğinin %66.6 olduğunu bulan gözlemsel bir çalışmaya atıfta bulunarak Haziran 2021’in başlarında onayladı (19). Ağustos 2021’de Brezilya’da yapılan bir diğer çalışmada 70 yaş ve üzeri olgularda CoronoVac’ın koruyuculuğunun iki doz tamamlanıncaya kadar azaldığı ve yaş arttıkça etkinliğinin de düştüğü bildirildi (20). İnaktif CoronaVac aşısının, BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) ile karşılaştırıldığı başka bir çalışmada, yaş ile nötralizan antikor oluşumu arasında negatif korelasyon saptanmış olup CoronaVac ile aşılanan grupta BNT162b2 aşısı olanlara göre nötralizan antikor titresi anlamlı düzeyde düşük saptanmıştır (21).

Çalışmalar mRNA ve vektör bazlı aşıların yaşlı popülasyonda etkin koruma sağladığını ileri sürmektedir (22-23). Mhawish ve arkadaşlarının (24) yaptığı çalışmada, Suudi Arabistan’da yoğun bakım ünitesinde yatan ve onaylanmış COVID-19 aşıları (Pfizer-BioNTech ve Oxford-AstraZeneca) ile en az bir doz aşılanmış ve hiç aşılanmamış hastalarda, hastalığın ciddiyetinin karşılaştırıldığı çalışmada; en az bir doz bağışıklamanın hastalığın şiddetini önemli ölçüde azalttığı ve 30 günlük tüm nedenlere bağlı ölüm oranlarında azalma ile anlamlı ilişkili olduğu saptanmıştır. Vasileiou ve arkadaşlarının (25) yaptığı çalışmada, İskoçya’da BNT162b2 ve AZD1222 vektör aşılarının uygulandığı 1 331 993 kişinin (ortalama yaş 65) aşılamadan 28-34 gün sonra hastaneye yatış oranlarına bakıldığında; BNT162b2 ile aşılananlarda %91, AZD1222 ile aşılananlarda ise %88 oranında azalma olduğu saptanmıştır. Söz konusu çalışmada 80 yaş ve üstü için de benzer sonuçlar olduğu bildirilmiştir (25). Bizim çalışmamızda ise aşılı ve aşısız gruplar arasında yoğun bakıma yatış ve yoğun bakım mortalite oranları açısından anlamlı düzeyde bir farklılık saptanmamıştır.

Çalışmamızın kısıtlılıkları; geriye dönük bir çalışma olması, tek merkezde yürütülmesi ve sadece hastaneye yatışı olan olguların değerlendirilerek, asemptomatik ve hastaneye yatış olmayan semptomatik olguların çalışmaya alınmamasıdır.

Sonuç olarak; güncel veriler eşliğinde ve bu çalışmada gözlemlediğimiz 65 yaş ve üstü kesin COVID-19 tanısı almış inaktif aşılı olguların aşısız olgulara kıyasla morbidite ve mortalite oranlarında anlamlı düzeyde farklılık bulunmaması sebebiyle, yaşlı popülasyonda inaktif aşının tercih edilmemesi önerilmektedir.