GİRİŞ

Ciddi akut solunum sendromu koronavirus-2 (SARS-CoV-2) etkeni ile gelişen koronavirus hastalığı 2019 (COVID-19) infeksiyonunun neden olduğu pandemi tüm dünyadaki etkisini sürdürmektedir (1). COVID-19 infeksiyonun seyri, hastalarda klinik asemptomatik seyirden kritik hastalığa bağlı ölüme kadar değişen çeşitlilik göstermektedir (1). Ağır COVID-19 infeksiyonu olan hastalarda; nefes darlığı, yüksek solunum sayısı, düşük oksijen satürasyonu ve yaygın akciğer tutulumuna ait bulgular mevcuttur (2, 3). Yoğun bakım takibi gerektiren kritik hastalarda ise; mekanik ventilasyon gerektiren solunum yetmezliği, şok, yaygın koagülopatinin yanı sıra çoklu organ yetmezliği de görülebilir (3). COVID-19 infeksiyonu olan olguların %14’ü ağır klinik seyir gösterirken, yoğun bakımda izlem gerektiren kritik hastalar tüm olguların %5’ini oluşturmaktadır (1). Hastalığa ait olgu ölüm oranının ise %3.4 ile %11 arasında seyrettiği tahmin edilmektedir (2). COVID-19 pandemisinde küresel olarak yataklı tedavi hizmeti gerektiren hasta yükünün fazla olması tıbbi kaynakların daha hızlı tüketimine sebep olduğu için sağlık sistemine fazladan yük oluşturmaktadır.

COVID-19 infeksiyonunda yoğun bakıma yatış ve mortalite açısından hangi hastaların risk altında olduğunu belirlemek oldukça önemlidir (4). Risk faktörleri; yaş, cinsiyet ve etnik köken gibi demografik faktörlerden beslenme ve yaşam tarzı alışkanlıklarına, altta yatan hastalıklara ve genetik faktörlere varan çeşitlilik göstermektedir (5). Ağır seyir gösterecek hastalara ait demografik, klinik ve laboratuvar verilerin tanımlanması, klinisyenlere erken tedaviden fayda sağlayacak hastaları belirlemede yol göstermesinin yanı sıra, COVID-19 ile mücadelede geliştirilecek stratejiler açısından faydalı olacaktır. COVID-19 infeksiyonunda ağır klinik seyir ve ölümü öngören risk faktörleri ile ilgili yapılmış uluslararası çalışmalar olmakla birlikte, bu konu hakkında ülkemizden yapılmış kısıtlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu nedenle çalışmamızda COVID-19 infeksiyonu nedeniyle hastaneye yatırılarak izlenen hastalarda yoğun bakıma yatışı ve mortaliteyi etkileyen faktörleri belirlemeyi amaçladık.

YÖNTEMLER

İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi’ne 1 Mayıs 2020-1 Ağustos 2020 tarihleri arasında başvuran ve COVID-19 infeksiyonu nedeniyle servise yatırılarak izlenen hastaların demografik, klinik ve laboratuvar verileri geriye dönük olarak değerlendirildi. Çalışmamız, T.C. Sağlık Bakanlığı COVID-19 Bilimsel Araştırma Değerlendirme Komisyonu ve İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylandı. Tüm hastaların takibi, tedavisi ve yoğun bakıma alınma endikasyonu çalışma periyodu içinde güncel olan T.C. Sağlık Bakanlığı COVID-19 Rehberi’ne (6) göre belirlendi. Ayaktan takip edilen hastalar, 18 yaşın altında olan hastalar, gerçek zamanlı ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) testi sonucuna göre SARS-CoV-2 RNA’sı negatif saptanan hastalar ve COVID-19 dışında infeksiyon hastalığı şüphesi olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Hastane yatışı sırasında yoğun bakıma yatırılan ya da ölen hastalar çalışma grubu, serviste takibi devam eden ve sağ kalan hastalar ise kontrol grubu olarak alındı. Çalışmaya alınan hastaların hastane yatışının ilk gününde elde edilen laboratuvar verileri değerlendirildi. Elde edilen veriler COVID-19 infeksiyonu olan hastalarda yoğun bakıma yatışı ve mortaliteyi öngörme açısından istatistiksel olarak değerlendirildi.

İstatistiksel Analiz

Çalışmada elde edilen verilerin değerlendirilmesinde SPSS (“Statistical Package for the Social Sciences”) versiyon 22.0 programı (IBM Corp., Armonk, NY, ABD) kullanıldı. Değişkenlerin normal dağılım kontrolü Shapiro-Wilk testi ile belirlendi. Tanımlayıcı analiz sonuçları; normal dağılan değişkenler için ortalama ve standart sapma, normal dağılmayan değişkenler için medyan ve %25-%75 yüzdelikler olarak verildi. Çalışma ve kontrol grupları arasında normal dağılım gösteren sürekli değişkenler için Student t testi; normal dağılıma uymayan değişkenler için Mann-Whitney U testi; kategorik değişkenler için χ2 ve Fisher kesin χ2 testi kullanıldı. P değerinin 0.05’ten küçük olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

BULGULAR

Çalışmaya toplam 473 hasta dahil edildi. Hastaların medyan yaşı 53 yıl (40-68 yaş) olup 269 (%56.9) hasta erkekti. Takipte 93 (%19.7) hasta yoğun bakım ünitesine yatırıldı. Takip verileri mevcut olan 468 hastadan 62 (%13.2)’si öldü. Ölen tüm hastalar yoğun bakım ünitesinde izlenen hastalardan oluşmaktaydı.

Klinik Hastalık Durumu

Hastaların 208 (%44)’inde en az bir kronik hastalık bulunmaktaydı. Bu hastaların 83 (%17.5)’ünde diyabet, 108 (%22.8)’inde hipertansiyon, 43 (%9.1)’ünde kronik kalp hastalığı, 40 (%8.4)’ında kronik akciğer hastalığı, 27 (%5.7)’sinde kronik böbrek yetmezliği, 14 (%3)’ünde malignite ve 10 (%2.1)’unda serebrovasküler hastalık bulunmaktaydı.

Klinik Bulgular

Hastaneye yatış sırasında var olan bulgular değerlendirildiğinde; 111 (%23.5) hastada ateş, 162 (%34.2) hastada öksürük, 47 (%9.9) hastada kas ağrısı, 80 (%16.9) hastada nefes darlığı ve 9 (%1.9) hastada ishal bulunmaktaydı.

Laboratuvar Bulguları

Tüm hastaların %10.1 (46/455)’inde lökopeni (<4 K/ml), %13.2 (60/455)’sinde lökositoz (>11 K/ml), %24.8 (113/455)’inde anemi (kadınlarda 12 g/dl, erkeklerde 13 g/dl altı), %14.9 (68/455)’unda trombositopeni (<150 K/ml), %14.5 (28/193)’inde troponin yüksekliği (>0.02 ng/ml), %55.2 (244/442)’sinde C-reaktif protein (CRP) yüksekliği (>10 mg/l), %8.5 (19/223)’sinde prokalsitonin yüksekliği (>0.5 ng/ml) mevcuttu. Ferritin düzeyi 500 ng/ml üstünde olan hasta oranı %15 (14/93) iken D-dimer düzeyi 1000 ng/ml üstünde bulunan hasta oranı %6.5 (15/230)’ti.

Yoğun Bakıma Yatış Risk Faktörleri

Tablo 1. COVID-19 İnfeksiyonu Nedeniyle Hastaneye Yatırılarak İzlenen Hastalarda Yoğun Bakıma Yatışı ve Ölümü Gösteren Klinik ve Laboratuvar Bulguları

Takipte 93 (%19.7) hasta yoğun bakım ünitesine yatırıldı. İleri yaştaki hastaların yoğun bakıma alınma oranları daha yüksek bulundu (p<0.001). Cinsiyet ve sağlık çalışanı olmak yoğun bakıma yatış açısından anlamlı risk faktörleri olarak bulunmadı (Tablo 1).

En az bir kronik hastalığı olan hastaların yoğun bakıma yatış oranları daha yüksek saptandı (p<0.001). Diyabet, kronik akciğer hastalığı, kronik böbrek hastalığı, kronik kalp hastalığı, malignite ve serebrovasküler hastalık öyküsü olan hastalarda yoğun bakıma yatış oranları daha yüksek bulundu. Hipertansiyonu ve kronik karaciğer hastalığı bulunan hastalarda yoğun bakıma yatış oranları benzerdi (Tablo 1).

Yoğun bakıma yatan hastalarda, hastaneye başvuru sırasında nefes darlığı daha yüksek oranda gözlendi (p<0.001). Öksürük ve kas ağrısı varlığında yoğun bakıma yatış oranı daha yüksek bulundu (p=0.002 ve p=0.016). Ateş ve ishal görülme oranları yoğun bakımda yatan ya da serviste izlenen hastalar arasında benzerdi (Tablo 1).

Laboratuvar bulgularına göre; glukoz, AST, kreatinin, direkt bilirubin, albümin, CRP, prokalsitonin, lökosit, lenfosit, nötrofil, hemoglobin, troponin, D-dimer, ferritin, protrombin zamanı ve INR (“international normalized ratio”) seviyeleri yoğun bakıma yatış ile ilişkili parametreler olarak saptandı (Tablo 1).

Mortalite Risk Faktörleri

Takip verileri mevcut olan 468 hastadan 62 (%13.2)’si öldü. İleri yaştaki hastaların ölüm oranları daha yüksekti (p<0.001). Cinsiyet ve sağlık çalışanı olmak mortalite açısından anlamlı bulunmadı (Tablo 1).

En az bir kronik hastalığı olan hastaların ölüm oranı daha yüksek saptandı (p<0.001). Diyabet, kronik böbrek hastalığı, kronik kalp hastalığı, malignite ve serebrovasküler hastalık öyküsü olan hastalarda ölüm oranları daha yüksek bulundu. Ancak kronik akciğer hastalığına sahip olmak mortalite açısından anlamlı bulunmadı. Hipertansiyonu ve kronik karaciğer hastalığı bulunan hastalarda sağkalım ve ölüm oranları benzerdi (Tablo 1).

Ölen hastalarda hastaneye başvuru sırasında nefes darlığı daha yüksek oranda gözlendi (p<0.001); kas ağrısı görülme oranı sağ kalan hastalara kıyasla daha düşük iken (p=0.020), öksürük şikayeti benzer orandaydı. Ateş ve ishal, sağ kalan ve ölen hastalarda benzer oranda saptandı (Tablo 1).

Ölen hastaların yoğun bakımda ortalama yatış günleri sağ kalan hastalardan daha yüksek olsa da bu farklılık anlamlı bulunmadı (2.2±4.3 gün ve 1.9±2.3 gün; p=0.856). Laboratuvar bulgularına göre; glukoz, AST, kreatinin, direkt bilirubin, albümin, CRP, prokalsitonin, lökosit, lenfosit, nötrofil, hemoglobin, troponin, D-dimer, ferritin, protrombin zamanı ve INR seviyeleri mortalite ile ilişkili parametreler olarak saptandı (Tablo 1).

İRDELEME

COVID-19 pandemisi tüm dünyayı etkisi altına alarak asemptomatik seyirden ölüme kadar seyredebilen çeşitli klinik tablolar ile milyonlarca olguya ve ölüme sebep olmuştur (4). COVID-19 infeksiyonu olan hastaların yaklaşık %14’ünün ağır ve %6’sının yoğun bakım izlemi gerektiren kritik hastalığa sahip olması nedeniyle tüm olguların yaklaşık %20’sinin hastanede yatarak izlenmesi gerektiği tahmin edilmektedir (7). Ortalama olgu ölüm oranının ise %2.5 civarında seyrettiği bildirilmektedir (1). Hastaneye yatırılan hastaların irdelendiği bir meta-analiz çalışmasında ortalama olgu ölüm oranı %13 olarak gösterilmiştir (8). Hastaneye yatan kritik durumda olan hastalarda ise bu oranın %49’a ulaşabildiği belirtilmiştir (9). Çalışmamızın sonuçları, hastaneye yatırılmış hastaların yaklaşık beşte birinde yoğun bakıma yatış gerekliliği olduğunu ve bu hastaların yarısından fazlasının ise öldüğünü gösterdi. Genel durumu iyi olması nedeniyle ayaktan takip edilen ve bu nedenle çalışmamıza dahil edilmemiş olan olgular nedeniyle hastanede yatarak izlenmiş hastalarımızda yoğun bakıma yatış ve ölüm oranlarının yüksek olması şaşırtıcı değildir. Yine de hastanemizin, bulunduğu bölgede referans hastane olarak görev alması, bu nedenle özellikle durumu kritik olan hastaların hastanemize yönlendirilmesi yoğun bakıma yatış ve ölüm oranlarının görece yüksek oluşunu açıklayabilir. Hastaneye yatış gerekliliği, ağır hastalık ve ölüm oranlarının yüksek oluşu nedeni ile COVID-19 pandemisi küresel olarak önem arz etmeye devam etmektedir.

İleri yaşın, COVID-19’a bağlı mortalitenin önemli bir göstergesi olduğu bildirilmektedir (10-12). COVID-19 infeksiyonu nedeniyle hastanede yatarak izlenen 2968 hastanın incelendiği bir çalışmada, yaşta her bir yıllık artışın ölüm olasılığını %5 oranında artırdığı gösterilmiştir (10). Wang ve arkadaşları (11), hastaneye yatırılarak izlenen 65 yaş ve üzerinde olan hastalarda mortalite risk katsayısının 2 kata yakın arttığını belirtmişlerdir. Çalışmamızda ileri yaşta yoğun bakıma yatış ve ölüm oranlarının daha fazla olduğunu, hatta 65 yaş ve üstünde bu oranın oldukça yükselmiş olduğunu gösterdik. İleri yaş grubunda, bağışıklık sistemindeki fizyolojik değişimler ve eşlik eden hastalıkların fazla oluşu bu durumun önde gelen sebeplerinden olabilir (12). COVID-19 infeksiyonuna bağlı yoğun bakıma yatış ve ölüm oranları ile ilgili farklı merkezlerden bildirilen yüksek oranlar, COVID-19 infeksiyonunda potansiyel risk faktörlerinin tanımlanmasının gerekliliğini göstermektedir.

Eşlik eden komorbiditelerin, COVID-19 infeksiyonunda morbidite ve mortalite ile ilişkili olduğu bildirilmektedir (13, 14). COVID-19 infeksiyonu olan 14 558 hastanın irdelendiği bir meta-analiz çalışmasında; komorbid hastalık prevalansı hipertansiyon için %22.9, diyabet için %11.5, kardiyovasküler hastalık için %9.7 iken kronik obstrüktif akciğer hastalığı, kronik böbrek yetmezliği, serebrovasküler hastalık ve malignite için %4’ün altında bulunmuştur. Ayrıca diyabet, hipertansiyon, kardiyovasküler hastalık, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, kronik böbrek yetmezliği ve malignite varlığında ağır COVID-19 infeksiyonu riskinin arttığı; kronik obstrüktif akciğer hastalığı, serebrovasküler hastalık, kardiyovasküler hastalık, kronik böbrek yetmezliği ve malignite varlığında ise mortalite riskinin arttığı belirtilmiştir. Söz konusu meta-analiz çalışmasında, ağır COVID-19 infeksiyonu gelişimi riski açısından serebrovasküler hastalık, ölüm riski açısından diyabet ve hipertansiyon varlığı anlamlı bulunmamış olsa da bu durumun gerçek bir ilişki olmamasından ziyade kanıt eksikliğinden kaynaklanabileceği ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğu belirtilmiştir (14). Çalışmamızın bulgularındaki, ağır hastalık ve ölüm açısından risk artışını gösteren diyabet, kronik böbrek hastalığı, kronik kalp hastalığı, malignite, serebrovasküler hastalık ve kronik akciğer hastalığı varlığı, devam eden pandemide yüksek riskli hastaların belirlenmesinde hedef alınacak popülasyonu işaret etmektedir. Belirtilen ek hastalığı olan COVID-19 infeksiyonu olan hastaların, ağır hastalık ve ölüm açısından yüksek risk altında olmaları sebebiyle geleneksel koruyucu önlemlerin yanı sıra aşılama politikalarında öncelikli olması gereken yüksek riskli grubu temsil ettiğini düşünmekteyiz.

COVID-19 ile infekte hastalarda, ağır klinik seyir nedeniyle hastanede izlenme ihtiyacının yüksek olması, hastalık şiddeti ve mortalite ile ilişkili klinik ve laboratuvar bulguların tanımlanmasının gerekliliğini ortaya koymaktadır. Klinik bulgular ve laboratuvar parametreleri; hastalığın şiddetini değerlendirmede, prognozu tahmin etmede, hastaların takibinde, tedavi seçiminde ve tedavi yanıtını izlemede yaygın olarak kullanılmaktadır. Klinik bulgulardan biri olarak nefes darlığının varlığı, ağır seyir için birçok çalışmada ortak bulgu olarak anılmaktadır (15). Hematolojik ve biyokimyasal parametrelerin yanı sıra koagülasyon değerlerinde bozulmanın, kötü gidişatı olan COVID-19 infeksiyonu hastalarında daha sık saptandığı belirtilmektedir (12-16). Çalışmamızda; yoğun bakım takibi gereken ve ölen hastalarımızda, hastaneye kabul sırasında nefes darlığının daha sık saptanmış olmasının yanı sıra hematolojik, böbrek ve karaciğer fonksiyonlarını gösteren biyokimyasal, koagülasyon parametre düzeylerinin ve infeksiyon belirteçlerinin iyi seyir gösteren hastalara kıyasla daha bozuk olduğunu gösterdik. Hastalığın seyrini öngören potansiyel klinik ve laboratuvar parametrelerinin belirlenmesi; şiddetli klinik tablo ile seyretme potansiyeli olan hastaların belirlenmesinde, tedaviyi kişiselleştirmede ve klinik ilerlemeyi izleyerek tüm bakım seviyelerinde uygun kaynakları sağlamada fayda sağlayabilir.

Çalışmamızın bazı kısıtlılıkları bulunmaktadır. Bunlar; çalışmamızın geriye dönük olarak planlanmış olması, tek bir merkezde izlenen hastaların çalışmaya dahil edilmesi, bazı hastaların başka merkeze sevki nedeniyle akıbetleri ile ilgili bilgiye ulaşılamaması ve veri setinde var olan eksik veriler nedeniyle risk faktörü olarak belirlenen faktörlerin birbiri ile ilişkisinin irdelenememesidir.

Sonuç olarak; sağlık hizmetlerinin sonuçlarını iyileştirmek için COVID-19 hastalığında ağır seyri öngören faktörlerin tanımlanması gerekmektedir. Yaş, eşlik eden komorbid hastalıklar, klinik bulgular, tanısal belirteçler ve organ işlev bozukluğu göstergeleri gibi faktörler kritik seyir gösterecek hastaların belirlenmesinde kullanılabilir. Bununla birlikte, SARS-CoV-2’nin başta solunum yolu olmak üzere birçok dokuda tutulum yapması COVID-19 hastalığının ciddiyetini tahmin etmeyi zorlaştırmaktadır. COVID-19 infeksiyonunda komplikasyonları öngören faktörlerin belirlenmesi, klinik yaklaşımı yönlendirmek, hastalık seyrini iyileştirmek ve kısıtlı olan kaynakları doğru kullanmak açısından oldukça önemlidir. Ek olarak risk faktörlerinin belirlenmesi, COVID-19 infeksiyonuna ait patofizyolojik süreçlerin aydınlatılmasına ve olası tedavi stratejilerinin geliştirilmesine katkıda bulunabilir.