GİRİŞ

Akut myeloid lösemi (AML), erişkin yaşlarda en sık karşılaşılan akut lösemi tipidir. Tedavi yöntemlerindeki yeni gelişmelere karşın, standart remisyon-indüksiyon (Rİ) tedavisi tolere edebileceği düşünülen hastalar (fit hastalar) için halen sitozin arabinozid ve antrasiklin kombinasyonudur. Söz konusu tedavinin sonrasında ise genetik risk grubu dikkate alınarak konsolidasyon (K) siklusları ya da allojenik kök hücre nakli ile tedaviye devam edilir (1). İmmatür hücrelerin kemik iliğini infiltre etmesi ve intensif kemoterapiye bağlı derin ve uzun nötropeni akut lösemi hastalarını febril nötropeni (FEN) için yüksek riskli hastalar haline getirir. Kılavuzlar, AML’de olduğu gibi kemoterapi sonrası gelişen ve yedi günden uzun süren nötropenide de antibakteriyel profilaksi önermektedir (2). Mortalite üzerine etkileri tartışmalı olmakla birlikte kinolonlar ile FEN ve bakteriyemide belirgin bir azalma yaşanmıştır (3). Bu nedenle kılavuzlarda, antibakteriyel profilakside florokinolonlar öne çıkmaktadır (4).

Kinolonların etkinlikleri birbirinden farklıdır. Siprofloksasinin Gram-negatif bakterilere karşı etkinliği, moksifloksasin (MOKSİ) ve levofloksasin (LEVO)’den daha yüksektir (5). Streptococcus pneumonia ve diğer Gram-pozitif bakterilere karşı etkinlikleri daha yüksek olduğu için LEVO ve MOKSİ daha çok kullanılır hale gelmiştir (5). Korucuyu etkinlikleri benzer olmakla birlikte MOKSİ alan hastalarda Gram-negatif bakteriyemi ve Clostridium difficile ilişkili diyarenin daha sık olduğu kaydedilmiştir (6,7). Öte yandan MOKSİ anti-anaerobik etkinliği olan tek kinolondur (8). Febril nötropeni sıklığı ve tespit edilen infeksiyonlar yönünden değerlendirildiğinde, akut lösemi hastalarında antibakteriyel profilakside MOKSİ’nin LEVO kadar etkili olduğu ve tedavide alternatif olabileceği bildirilmiştir (6).

Levofloksasin ve MOKSİ’yi profilaksi etkinliği yönünden karşılaştıran az sayıda çalışma mevcuttur ve bunlar tüm akut lösemilerin dahil edildiği retrospektif çalışmalardır. Çalışmamızda, AML hastalarında Rİ ve K tedavisi sırasında profilaktik LEVO ve MOKSİ kullanımının klinik etkileri karşılaştırıldı.

YÖNTEMLER

Prospektif olarak tasarlanan çalışma için Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi İlaç ve Tıbbi Cihaz Dışı Araştırmalar Etik Kurulu’ndan 17 Nisan 2020 tarihinde 2020/2452 karar numarasıyla onay alındı. Toplam hasta sayısı %5 tip-1 hata payı, %80 güç ve 0.5 etki gücü ön görülerek belirlendi ve Haziran 2020 – Mart 2022 tarihleri arasında AML tanısıyla standart Rİ (idarubisin 12 mg/m²/3 gün + sitozin arabinozid 100 mg/m²/7 gün) ya da K (sitozin arabinozid 2×3000 mg/m² 1., 3. ve 5. günler) (K) kemoterapisi planlanan 120 hasta çalışmaya dahil edildi. Kemoterapi öncesinde aktif infeksiyonu olan ya da antimikrobiyal ajan kullanan ve bilinen kinolon alerjisi olan hastalar çalışmadan dışlandı. Akut myeloid lösemi tedavisinin kemoterapi fazları ile seyrettiği göz önüne alınarak tedavinin bir fazında dahil edilen hasta, diğer fazlarda çalışmaya alınmadı. LEVO ve MOKSİ olarak 60’şar kişilik iki grup halinde hastalara, nötropeni (<1000/µl) geliştiğinde 1:1 oranı ile antibakteriyel profilaksi olarak LEVO ya da MOKSİ başlandı. Febril nötropeni gelişen hastalara kılavuzlar doğrultusunda, çalışma dışı hastalarda da rutin olarak uygulanan FEN protokolü (kültür için örnek alımı, geniş spektrumlu antipsödomanal etkinliği yüksek antibiyotik başlanması, infeksiyon odağı araştırılması, vb.) uygulandı. Hastalarda; febril nötropeni epizodu varlığı, FEN gelişene kadar geçen süre, kinolon profilaksi süresi, kültürde üreme özellikleri, üreme saptanan hastalarda mikrobiyal ajan tipi ve kinolon direnci varlığının yanı sıra hastaların şifa ya da ölüm durumları, nötropeni ve hastanede yatış süreleri kaydedildi. Febril nötropeni; ateşin bir kez ≥38.3 °C veya bir saat 38-38.2 °C arasında olması ve mutlak nötrofil sayısının <500/µl olması olarak tanımlandı (2).

Çalışmamızın primer sonlanım noktası, profilaksi altında FEN sıklığının ve FEN gelişene kadar geçen sürenin değerlendirilmesidir. Sekonder sonlanım noktası ise bakteri izolasyonu, kinolon direnci, tedavi amaçlı antibiyotik kullanımı ve hastanede yatış sürelerinin incelenmesidir.

İstatistiksel Analiz

Verilerin analizi, “Statistical Package for the Social Sciences” (SPSS) versiyon 22.0 programı (IBM Corp., Armonk, NY, ABD) ile yapıldı. Sayısal değişkenlerin dağılımı Kolmogrov-Smirnov testi ile değerlendirildi. Tanımlayıcı özellikler dağılım özelliğine göre ortalama±standart sapma ya da ortanca (“interquartile range”- IQR) olarak verildi. Grupların karşılaştırması, normal dağılan veriler için bağımsız örneklem T testi, normal dağılmayan veriler için Mann-Whitney U testi ile yapıldı. Kategorik değişkenler yüzde (%) olarak ifade edildi ve χ² testi ile karşılaştırıldı.

BULGULAR

Tablo 1. Klinik ve Epidemiyolojik Özellikler

Çalışmaya toplam 120 hasta dahil edilmiş olup LEVO ve MOKSİ olarak iki grup oluşturuldu; her grup 60 kişiden oluşuyordu. Nötropenik dönemde LEVO grubundan dört hastaya, MOKSİ grubundan ise iki hastaya ateş yüksekliği olmadan C-reaktif protein (CRP) artışı nedeniyle tedavi amaçlı antibiyotik başlandı ve bu hastalar analizin dışında bırakıldı. Grupların yaş, cinsiyet ve tedavi dağılımları benzer özellikteydi (Tablo 1). Febril nötropeni gelişimine kadar geçen süre (LEVO: 10.8±5.7 gün, MOKSİ: 10.1±5.7 gün; p=0.393) ve FEN sıklığı (LEVO: %82.1, MOKSİ: %75.5; p=0.702) iki grup arasında benzer bulundu. Febril nötropeni gelişen hastaların 58 (%50.8)’inde infeksiyon tespit edildi. İzole edilen bakterilerin çoğunluğu sadece kan kültüründen elde edilmiş (bakteriyemi) olup LEVO grubunda 5 (%19.2), MOKSİ grubunda 4 (%12.5) hastada idrar kültüründe de üreme saptandı. MOKSİ grubunda bulunan bir hastanın balgamından Klebsiella pneumoniae izole edildi. MOKSİ grubunda izole edilen bakteri sıklığı daha yüksek bulundu (%71.1’e karşın %56.6; p=0.331). İstatistiksel fark olmamakla birlikte LEVO grubunda Gram-pozitif, MOKSİ grubunda ise Gram-negatif üreme daha sık kaydedildi (p=0.274). Escherichia coli, her iki grupta en sık olarak tespit edilen bakteri idi (LEVO: %28, MOKSİ: %37.5).  Koagülaz negatif stafilokok (KNS) grubu bakteriler ikinci sıklıkta tespit edilmiş olup Staphylococcus epidermidis en sık izole edilen KNS grubu bakteri idi; her iki grupta da %3 oranında tespit edildi. LEVO grubunda bir hastanın idrarında hem Gram-pozitif (KNS) hem de Gram-negatif (E. coli) üreme gözlendi (Tablo 2).

Tablo 2. Febril Nötropenide İnfeksiyon ve Kültür Özellikleri

Kinolon direnci sıklığı açısından iki grup arasında fark saptanmadı. İzole edilen bakterilere göre değerlendirildiğinde; kinolon direnci, Gram-negatif ve Gram-pozitif bakteriler için sırasıyla %59 ve %38.5 (p=0.576) olup en sık olarak izole edilen bakteri %68.5 (13/19) oranı ile E. coli idi.

Kemoterapi fazına göre yapılan analizde, Rİ tedavisi alan hastalarda FEN sıklığı, K alanlara göre daha yüksek bulundu (%89.1’e karşın %70; rölatif risk (RR)=1.2, %95 güven aralığı (GA)=1.02-1.55; p=0.010). Buna karşın tespit edilen infeksiyon sıklığı ise K tedavisi alanlarda daha yüksekti (%77.1’e karşın %49.1; RR=3.4, %95 GA=1.35-8.98; p=0.008); Rİ ve K fazlarının alt analizinde, profilaksi çeşidi ile FEN ve tespit edilen infeksiyon sıklığı arasında anlamlı düzeyde bir farklılık bulunmadı. Remisyon-indüksiyon tedavisi fazında tespit edilen Gram-pozitif ve Gram-negatif bakteriler sırasıyla %46.4 ve %53.6 iken K fazında bu oranlar %40.7 ve %55.6 idi.

Kateter kaynaklı infeksiyon; LEVO grubunda olan 15 hastanın 4 (%26)’ünde, MOKSİ grubunda ise 12 hastanın 1 (%8.3)’inde görüldü (p=0.073). Gözlem sürecinde her iki gruptan birer hasta (%40) sepsis nedeniyle kaybedildi.

İRDELEME

Çalışmamız, AML’nin Rİ ve K tedavileri sırasında profilaktik LEVO ve MOKSİ kullanımının benzer klinik sonuçları olduğunu ortaya koydu. Profilaktik kinolon kullanımını değerlendiren çalışmalardan biri olan GIMEMA çalışması, LEVO profilaksisi ile nötropenik hastalarda FEN, tespit edilen infeksiyon ve bakteriyemi sıklığının azaldığını göstermiştir (9). Gafter-Gvili ve arkadaşlarının (10) 13 579 hastayı kapsayan bibliyometrik analizinde, antibiyotik profilaksisinin FEN üzerine etkisinin yanı sıra sağkalıma etkisi de değerlendirilmiş ve antibiyotik profilaksisinin nötropenik hastalarda tüm nedenlere bağlı ölüm sıklığını azalttığı, azalmanın kinolon profilaksisi alan hastalarda daha belirgin olduğu bildirilmiştir.  Lee ve arkadaşlarının (6) akut lösemi hastalarında LEVO ve MOKSİ profilaksisini karşılaştıran retrospektif çalışmasında, istatistiksel olarak anlamlı düzeyde farklılık olmasa da FEN sıklığı, LEVO grubunda daha yüksek (%67’e karşın %55) bildirilmiştir; FEN gelişimine kadar geçen süre de benzer olup LEVO ve MOKSİ gruplarında sırasıyla medyan 10 gün ve 11 gündür. Çalışmamızda da FEN sıklığı ve profilaksi süresi iki grup arasında benzer olmakla birlikte tüm hastalar ve gruplar ayrı ayrı değerlendirildiğinde FEN sıklığı literatüre göre daha yüksek tespit edildi.

Kılavuzların baz alındığı FEN çalışmalarının çoğunluğunun, tüm maligniteleri ya da tüm akut lösemi hastalarını kapsadığı bildirilmiştir (4). Solid organ tümörleri ve lenfoma tedavisinde kemoterapi ilişkili nötropeniyi önlemek için sıklıkla granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) profilaksisi uygulanmaktadır (11). Ayrıca akut lenfoblastik lösemi (ALL) kür protokollerinde de G-CSF kullanıldığı bildirilmiştir (12,13). Bu nedenle söz konusu tedavilerle ilişkili nötropeni süresinin AML’ye göre daha kısa olması muhtemeldir. Ayrıca AML’de hipometile edici ajanların konvansiyonel tedaviler kadar derin (“profound”) nötropeni yapmadığı raporlanmıştır (14). Bu nedenle diğer çalışmalardan farklı olarak kemoterapi standardizasyonunu sağlamak için çalışmamıza sadece Rİ ya da K fazındaki AML hastaları dahil edildi. Nötropeni süresinin diğer çalışmalara göre daha uzun olmasının ve dolayısıyla FEN sıklığının daha yüksek oranda saptanmasının nedeninin bu olduğunu düşünüyoruz. Öte yandan çalışmamızdaki tedavi standardizasyonu, nötropeni süresinin daha sağlıklı değerlendirilmesini sağladı; öyle ki nötropeni süresi her iki grupta da uzun ve benzer bulundu.

Kinolon profilaksisi ile ilgili çalışmalarda pozitif kültür oranı %25-50 arasında bildirilmiştir (2). Çalışmamızda ise FEN sıklığı gibi bu oran da her iki grupta daha yüksekti. Bunun nedeni, hem FEN sıklığının daha yüksek olması hem de diğer çalışmaların aksine pozitif kültür oranını hastaların tamamı için değil sadece FEN gelişen hastalar için vermemizdir.

Montassier ve arkadaşlarının (15) sistematik derlemesinde, izole edilen bakterilerin özelliklerine bakıldığında, FEN ile ilgili ilk verilerde Gram-pozitif bakterilerin daha sık bir şekilde tespit edildiği, sonraki analizlerde ise Gram-negatif infeksiyonlarda artış olduğu gösterilmiştir. Lee ve arkadaşlarının (6) çalışmasında ise MOKSİ profilaksisinde Gram-negatif üremelerde E. coli tespitinin %25-%87 oranları arasında değiştiği; LEVO profilaksisinde ise bu oranın yaklaşık %75 olduğu bildirilmiştir. Çalışmamızda, LEVO grubunda az da olsa Gram-pozitif üreme fazla iken MOKSİ grubunda Gram-negatif üreme daha fazla idi. Literatürle benzer şekilde her iki grupta da en sık tespit edilen Gram-negatif bakteri E. coli idi.

LEVO profilaksisi alan AML hastalarında kinolon dirençli E. coli oranı  %78.9 olarak bildirilmiştir (16). Bir diğer çalışmada ise, düşük riskli FEN hastalarında gerek Gram-negatif gerek Gram-pozitif üremelerde kinolon direnci daha düşük oranlarda tespit edilmiştir (17). Çalışmamızda, kinolon direnci diğer çalışmalarda olduğu gibi siprofloksasin ile değerlendirilmekte olup E. coli direnci diğer verilere benzer şekilde yüksek (%68.5) bulundu. Lee ve arkadaşlarının (6) retrospektif çalışmasının aksine iki grup arasında fark olmamasına rağmen çalışmamızda MOKSİ grubunda kinolon direnci daha yüksek tespit edildi. Kinolon direnci ile ilişkili en önemli risk faktörü olarak önceki kinolon maruziyeti kabul edilmektedir (18). Çalışmamızda olguların yaklaşık yarısını K fazı hastalarının oluşturduğu ve bu hastaların da önceki tedavi basamaklarında kinolon profilaksisi aldıkları düşünüldüğünde, direnç oranının yüksek olması beklenen bir bulgu olarak yorumlandı.

Akut myeloid lösemide FEN sıklığı tedavi fazlarına göre değişebilmektedir. De Rosa ve arkadaşları (16) LEVO profilaksisini Rİ ve K fazlarına göre retrospektif karşılaştırmış ve Rİ fazında K fazına göre daha sık FEN geliştiğini bildirmiştir (%85.2’ye karşı %53.4; p<0.001). Söz konusu çalışmada, bakteri tespiti Rİ ve K fazlarında benzer oranda olup sırasıyla %29.6 ve %31.4 olarak bildirilmiştir (p=0.760). Çalışmamızda ise FEN sıklığının Rİ fazında anlamlı düzeyde daha yüksek bulunmasının yanı sıra bakteri tespiti de K fazında anlamlı düzeyde daha yüksek saptandı. De Rosa ve arkadaşlarının (16) çalışmasında, Gram boyama özelliği açısından K fazında Rİ fazına göre Gram-negatif bakteri tespiti anlamlı düzeyde yüksek bildirilmiş olup bu sonuç hastaların önceki fazlarda aldıkları LEVO profilaksisiyle ilişkilendirilmiştir. Çalışmamızda ise fazlar arasında Gram boyama özelliği açısından bir fark bulunmadı. Bu verimizi, hasta sayısının daha yüksek olması ve hastaların yaklaşık yarısında kinolon maruziyeti olmaması nedeniyle daha güçlü olarak değerlendiriyoruz.

Kinolon profilaksisinin mortalite üzerine etkisi bazı çalışmalarda ikincil veri olarak sunulmuştur. Örneğin, von Baum ve arkadaşları (7), tüm hematolojik maligniteleri kapsayan analizlerinde, MOKSİ ve LEVO profilaksisi ile benzer sağkalım oranlarına ulaşmışlardır. Lee ve arkadaşlarının (6) çalışmasında ise akut lösemi hastalarında da sağkalım iki grup arasında benzer olup LEVO ve MOKSİ için sırasıyla %8 ve %7 olarak bildirilmiştir. Çalışmamızda ise mortalite oranı LEVO grubunda daha düşük bulunmuş olmakla birlikte istatistiksel olarak anlamlı düzeyde bir fark saptanmadı.

Üremelerin tamamında kinolon direncine bakılmamış olması ve bakteriyemi dışında infeksiyon odaklarının değerlendirilmemiş olması çalışmamızın en önemli kısıtlılıklarıdır. Buna karşın, prospektif gözleme dayalı olması ve bir hastanın kemoterapi siklusları süresince sadece bir kez çalışmaya dahil edilmesi çalışmamızın gücünü artıran faktörlerdir.

Sonuç olarak; çalışmamız FEN sıklığı, FEN gelişimine kadar geçen süre, tespit edilen bakteri türü ve kinolon direnci bakımından AML hastalarında, MOKSİ ile LEVO profilaksisinin benzer etkinliğe ve özelliğe sahip olduğunu gösterdi.