GİRİŞ

Bruselloz, gelişmekte olan ülkeler ve hayvancılığın yaygın olduğu endemik bölgeler başta olmak üzere tüm dünyada yaygın olarak görülen zoonotik bir infeksiyondur (1). Dünyada yılda 150-250 bin insan brusellozu olgusu bildirilmekle beraber düşük gelirli ülkeler için bruselloz sıklığı hakkında güvenilir verilere ulaşılamamaktadır (2). Bruselloz ülkemizde bildirimi zorunlu bir hastalıktır ve prevalansı coğrafi bölgelere göre %1 ile %26.7 arasında değişmektedir (3). Hastalık sıklıkla pastörize edilmemiş süt ve süt ürünlerinin tüketilmesiyle bulaşmakla beraber infekte hayvanların sıvı ve salgılarıyla dermal ve mukozal temas ve havadaki ajanların solunması yoluyla da bulaşabilmektedir (4). İnsandan insana bulaşma ise nadirdir. Hastalık etkeni fakültatif aerobik, spor ve kapsül içermeyen, Gram-negatif, hareketsiz bir basil olan Brucella’dır; insanlar için Brucella melitensis, Brucella abortus ve Brucella suis olmak üzere patojen olan üç türü vardır (5).

Bruselloz kliniği, asemptomatik tablodan şiddetli sistemik infeksiyona kadar değişmektedir. Hastalık genellikle ateş, artralji, halsizlik, terleme ve kilo kaybı gibi spesifik olmayan semptomlar ile karakterizedir (6) ve semptomların süresine göre akut, subakut ve kronik bruselloz olarak sınıflandırılmaktadır (7). Bruselloz multisistemik bir hastalık olup birçok sisteme ait spesifik organ tutulumları ile ortaya çıkabilmektedir. Görülen en yaygın fokal tutulumları artrit, spondilit ve epididimoorşittir (8). Hastalığın tedavisinde kullanılan antibiyotik türleri ve kullanım süreleri fokal organ tutulumuna göre değişmektedir. Tedavi edilmeyen olgularda nüks ve ciddi komplikasyonlar gelişebilmektedir. Günümüzde fokal organ tutulumunun erken tanımlanması veya öngörülmesi için kullanılabilecek spesifik bir tanı testi yoktur. Bu durum brusellozun takibinde alternatif parametrelerin araştırılmasına yol açmıştır (9). Bu çalışmanın amacı, brusellozda fokal organ tutulumunu belirleyen risk faktörlerini ortaya koymaktır.

YÖNTEMLER

Tek merkezli, kesitsel ve retrospektif olarak planlanan çalışmada, Ocak-Haziran 2022 tarihleri arasında bruselloz tanısı ile takip edilen 143 hasta değerlendirildi. Hastaların yaşları, cinsiyetleri, ilk başvuru anındaki şikayetleri, klinik bulguları, laboratuvar sonuçları ve bruselloz tedavi rejimleri hastane bilgi sisteminden alındı. Hastalar semptom ve klinik bulguların ortaya çıkış zamanına göre akut bruselloz (<2 ay), subakut bruselloz (2-12 ay) ve kronik bruselloz (>12 ay) olarak değerlendirildi. Gebeler, 18 yaş altı kişiler, tıbbi verileri eksik olan ve nüks olarak değerlendirilen hastalar çalışma dışı bırakıldı. Çalışmaya dahil edilen hastalar fokal organ tutulumu olanlar ve olmayanlar olarak iki gruba ayrıldı.

Fokal tutulum; bruselloz tanılı bir hastada belirli bir anatomik bölgede infeksiyon varlığı olarak tanımlandı (7). Osteoartiküler tutulum; fizik muayene (şişlik, kızarıklık, ağrı), radyografi (X-ray) ve manyetik rezonans görüntüleme (MRI) bulguları ile belirlendi. Genitoüriner tutulum; testislerde şişlik, hiperemi ve ağrı olan hastalarda ultrasonografi (USG) ile tespit edildi. Karaciğer tutulumu, başka bir neden olmaksızın aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin aminotransferaz (ALT) değerlerinde >5 kat artış olarak tanımlandı (7). Nörobruselloz; laboratuvar tarafından doğrulanmış bruselloz tanısı olan hastada (serum STA ≥1:160 veya kültür pozitif), nörobruselloz ile uyumlu semptom ve bulgu (kronik baş ağrısı, kişilik değişiklikleri, depresyon, konfüzyon, vb) varlığı veya beyin omurilik sıvısı (BOS) kültür pozitifliği ve/veya BOS antikor pozitifliği veya BOS lenfositoz, protein yüksekliği, glukoz düşüklüğü ve/veya radyolojik bulguların [nörolojik tutulumu destekleyen kraniyal MRI veya bilgisayarlı tomografi (BT) bulguları] varlığı olarak tanımlandı (2). Kardiyovasküler tutulum; ateş, üfürüm ve diğer kardiyolojik bulgulara ek olarak patolojik ekokardiyografik bulguların varlığı olarak tanımlandı. Göz tutulumu; görme şikâyeti olan hastalarda oftalmolojik muayene ile belirlendi. Asemptomatik anemi ve kanama bozuklukları dışındaki hematolojik anormallikler bruselloz ile ilişkili hematolojik tutulum olarak tanımlandı (7). Lökopeni (<4.0×10³/mm³), lökositoz (>11×10³/mm³), nötropeni (<2.0 x10³/mm³), lenfopeni (<800/mm³), trombositopeni (<150 x10³/mm³) ve anemi (erkeklerde <13 g/dl, kadınlarda <12 g/dl) hematolojik tutulum olarak kabul edildi. Vücut sıcaklığının >38 °C olması ateş olarak tanımlandı. Eritrosit sedimantasyon hızının (ESR) 20 mm/saat ve C-reaktif protein (CRP) değerinin 5 mg/dl üzerinde olması ESR ve CRP yüksekliği olarak kabul edildi. Bruselloz tanısı klinik bulguların varlığında seroloji veya kültür pozitifliği ile konuldu. Serolojik test pozitifliği standart tüp aglütinasyon (STA) test titresinin ≥1/160 olması veya 2-3 hafta arayla tekrarlanan STA testinde dört kat veya daha yüksek titre artışı olarak kabul edildi (2).

Çalışma için Ağrı İbrahim Çeçen Üniversitesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan 8 Kasım 2022 tarih ve 228/08.11.2022 karar numarasıyla onay alındı.

İstatistiksel Analiz

Verilerin dağılımı Kolmogorov-Smirnov testi ile değerlendirildi. Grup karşılaştırmaları normal dağılıma sahip olan ve olmayan sürekli değişkenler için sırasıyla bağımsız örneklem t-testi veya Mann-Whitney U testi ile yapıldı. Kategorik değişkenler Pearson χ², Fisher kesin veya Fisher-Freeman-Halton testleri ile analiz edildi. Tanımlayıcı istatistikler, sayısal değişkenler için verilerin dağılım şekline bağlı olarak ortalama ve standart sapma ile veya ortanca, çeyrekler arası açıklık, en küçük ve en büyük değer ile verilmiş olup kategorik değişkenler sayı (n) ve yüzde (%) olarak verildi. Tek değişkenli analizlerden sonra, fokal organ tutulumu için anlamlı bulunan değişkenler çok değişkenli lojistik regresyon (“backward LR” yöntemi) modeline dahil edilerek analiz edildi. Ayrıca fokal organ tutulumunu ayırt etmek için alıcı işletim karakteristiği (“receiver operating characteristic” – ROC) eğrisi analizi ile sürekli değişkenler için kesme değerleri hesaplandı. Verilerin analizi, SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) versiyon 22.0 programı (IBM Corp., Armonk, NY, ABD) ile yapıldı ve anlamlılık düzeyi 0.05 olarak kabul edildi.

BULGULAR

Çalışmaya 143 hasta dahil edildi. Hastaların ortalama yaşı 45.6±17.2 (dağılım, 18-88) yıl olup 73 (%51)’ü kadın ve 70 (%49)’i erkekti. Hastaların 99 (%69.2)’u hayvancılıkla uğraşıyordu ve 141 (%98.6)’inde pastörize edilmemiş süt ve süt ürünleri tüketim öyküsü vardı. Hastalarda en sık görülen klinik bulgular sırasıyla halsizlik (%97.2, n=139), terleme (%86.7, n=124) ve miyalji (%68.5, n=98) idi. En sık görülen bruselloz türü subakut bruselloz (%52.4, n=75), en sık kullanılan tedavi rejimleri doksisiklin+rifampisin (%53.1, n=76) ve en yaygın antibiyotik tedavi süresi altı hafta (%40.6, n=58) idi. Tedavi süresi akut brusellozda 6-8 hafta, subakut brusellozda 8-10 hafta, kronik brusellozda ise 10-12 haftaya kadar uzatılmıştı.

Fokal organ tutulumu sıklığı %32.2 (n=46) olup en sık görülenler sırasıyla osteoartiküler (%27.9, n=40), hematolojik (%6.3, n=9) ve genitoüriner (%3.5, n=5) fokal organ tutulumları idi. En sık görülen osteoartiküler tutulum spondilodiskit iken çalışmamızda hastalarda göz, deri ve kardiyovasküler tutuluma rastlanmadı. Fokal organ tutulumu olan hastaların çoğunluğu erkekti (%54.3, n=25) ve yaş ortalaması 44.8±15.7 yıldı. Fokal organ tutulumu olmayan hastaların 45 (%46.4)’i erkek olup yaş ortalaması 46.0±18.1 yıl idi. Fokal organ tutulumu olan ve olmayan gruplar arasında yaş (p=0.698) ve cinsiyet (p=0.374) açısından istatistiksel olarak anlamlı düzeyde bir fark bulunmadı.

Tablo 1. Fokal Organ Tutulumu Olan ve Olmayan Hastaların Demografik ve Klinik Özellikleri

Başvuru şikayetlerine göre değerlendirildiğinde fokal organ tutulumu olan hastalarda terleme daha az (%76.1’e karşı %91.8, p=0.010) olup sırt ağrısı (%43.5’e karşı %26.8, p=0.046) ve kalça ağrısı (%21.7’ye karşı %2.1, p<0.001) anlamlı düzeyde daha yüksekti. Fokal organ tutulumu olmayan hastalarda akut ve kronik bruselloz oranları sırasıyla %36.1 (n=35) ve %14.4 (n=14) iken fokal organ tutulumu grubunda bu oranlar sırasıyla %10.9 (n=5) ve %30.4 (n=14) idi. Fokal organ tutulumu grubunda kronik bruselloz daha sık görüldü; fokal organ tutulumu olmayan grupta ise akut bruselloz daha sıktı (p=0.003). Subakut bruselloz, fokal organ tutulumu olan ve olmayan gruplarda sırasıyla %58.7 (n=27) ve %49.5 (n=48) oranları ile benzerdi (Tablo 1).

Tablo 2. Fokal Organ Tutulumu Olan ve Olmayan Hastalar Arasındaki Laboratuvar Bulguları

Alanin aminotransferaz, CRP ve ESR medyan değerleri normal aralıkta olmakla birlikte fokal organ tutulumu olan hastalarda daha yüksekti; ALT, CRP ve ESR değerleri arasındaki farklılıklar ise istatistiksel olarak anlamlı düzeyde değildi (ALT için p=0.085, CRP için p=0.002 ve ESR için p<0.001). Bununla birlikte, fokal organ tutulumu olan hastalarda ALT yüksekliği daha yaygın olup ALT (p=0.014), CRP (p=0.003) ve ESR (p<0.001) oranları da anlamlı düzeyde daha yüksekti. Hematolojik parametreler olan trombosit / lenfosit oranı (PLR) (p=0.481), nötrofil / lenfosit oranı (NLR) (p=0.698) ve lenfosit / monosit oranı (LMR) (p=0.532) gruplar arasında benzerdi; anemi varlığı ise fokal organ tutulumu grubunda daha yüksekti (%26.1’e karşı %7.2; p=0.002). Fokal organ tutulumu olan ve olmayan gruplar arasında STA titresi açısından istatistiksel olarak anlamlı düzeyde bir fark yoktu (p=0.133) (Tablo 2).

Tablo 3. Fokal Organ Tutulumu İçin Değişkenlerin Tek Değişkenli ve Çok Değişkenli Lojistik Regresyon Analizi

Fokal tutulumun risk faktörlerini belirlemek için tek değişkenli ve çok değişkenli lojistik regresyon analizleri yapıldı. Tek değişkenli analizlerin sonuçlarına göre, yüksek ALT, CRP ve ESR, anemi, terleme, sırt ağrısı ve kalça ağrısı değişkenleri açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde farklılık vardı (Tablo 3). Tek değişkenli analizler sonucunda anlamlı bulunan bu değişkenler çok değişkenli lojistik regresyon modeline dahil edildi. Yüksek CRP [“odds ratio” (OR)=3.202, %95 güven aralığı (GA)=1.139-9.005; p=0.027)], yüksek ESR (OR=8.507, %95 GA=2.963-24.420; p<0.001), anemi (OR=5.959, %95 GA=1.683-21.099; p=0. 006), sırt ağrısı (OR=2.807, %95 GA=1.078-7.308; p=0.035) ve kalça ağrısı (OR=29.342, %95 GA=4.951-173.902; p<0.001) fokal organ tutulumunun belirteçleri olarak saptandı (Tablo 3).

Şekil 1. Alıcı İşletim Karakteristiği (ROC) Eğrisi Analizi

Ayrıca, fokal organ tutulumu belirleyicileri olarak optimum duyarlılık ve özgüllük değerlerine sahip CRP ve ESR’nin kesim değerini belirlemek için ROC eğrisi analizi gerçekleştirildi. CRP’nin kesme değeri ≥6.5 mg/dl idi ve duyarlılık ve özgüllük değerleri 0.658 AUROC ile sırasıyla %65.2 ve %61.9 idi (%95 GA=0.561-0.756; p=0.002). ESR’nin kesme değeri ≥27.5 mm/saat olup duyarlılık %76.1 ve özgüllük %77.3, AUROC ise 0.790 (%95 GA=0.707-0.874; p<0.001) idi (Şekil 1).

İRDELEME

Spesifik doku ve organ komplikasyonları içeren bruselloz fokal organ tutulumu olmayanlara göre daha şiddetli hastalık tablosu ile karakterizedir. Fokal organ tutulumu olan hastalarda daha uzun süreli antibiyotik tedavisi gerekmektedir ve uzun süreli antibiyotik tedavisine rağmen, hastalarda yüksek bruselloz ile ilişkili mortalite görülür. Ayrıca, farklı bölgelerde meydana gelen fokal organ tutulumları, farmakokinetikleri ve farmakodinamikleri göz önüne alındığında farklı antibiyotik kombinasyonlarını gerektirmektedir (7,10,11). Bu nedenle, fokal organ tutulumunun erken bir şekilde tanımlanması; uygun tıbbi ve cerrahi tedavilere bir an önce başlanmasının yanı sıra bruselloza bağlı tedavi başarısızlığını, mortaliteyi ve morbiditeyi önlemek için çok önemlidir. Bununla birlikte, gecikmiş tanı yaygın bir durumdur ve birçok hastalığın ayırıcı tanısına girecek çeşitli bruselloz komplikasyonlarında görülebilmektedir. Ancak, fokal organ tutulumunu tanımlamak için kullanılabilecek spesifik bir laboratuvar testi de bulunmamaktadır. Bu retrospektif çalışmada, brusellozun fokal organ tutulumunu öngörebilecek klinik ve laboratuvar parametreleri bildirildi.

Fokal organ tutulumlarının araştırıldığı çeşitli çalışmalar, kronik brusellozlu hastaların osteoartiküler hastalığa sahip olma olasılığının daha yüksek olduğunu, buna karşılık, akut brusellozda epididimoorşit, gastrointestinal tutulumu geliştirmeye daha yatkın olduğunu bildirmiştir (6,12,13). Ayrıca, yapılan çalışmalar çocukların artrit, yetişkinlerin ise spondilit gösterme olasılığının daha yüksek olduğunu göstermiştir (14). Fokal brusellozun prediktif faktörlerinin değerlendirildiği çeşitli çalışmalarda, uzun süreli hastalık tablosunun ve tanısal gecikmenin fokal organ tutulumu için bağımsız bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir (15,16). Çalışmamızda, hastalarda en sık görülen bruselloz kliniği subakut bruselloz iken mevcut çalışmalarla benzer şekilde kronik bruselloz oranı fokal organ tutulumu olan grupta daha yüksek saptandı. Literatürdeki diğer çalışmaları da destekler nitelikte olan bu durum kronik bruselloz evresinde tanı alan hastaların fokal organ tutulumu açısından dikkatle değerlendirilmesi gerektiğini düşündürdü.

Bruselloz çok farklı klinik tablolara neden olabilmektedir; hastalar halsizlik, titreme, ateş ve kilo kaybı gibi şikayetlerle başvurabilir. Çalışmamızda, her iki grupta da en sık görülen semptomlar yorgunluk, terleme, miyalji, artralji ve titreme olup bu durum literatürdeki diğer çalışmalarla benzerdir (17-21). Semptomların fokal organ tutulumu ile ilişkisinin değerlendirildiği bir çalışmada, fokal organ tutulumu olan ve olmayan hastalar arasındaki semptomlar ve bulgular benzer olmakla birlikte artralji fokal organ tutulumu olan hastalarda daha sık bildirilmiştir (12); bazı çalışmalarda ateş varlığı ile fokal organ tutulumu arasında bir ilişki olduğu bildirilirken (22,23), bazı çalışmalarda ateş yokluğunun fokal organ tutulumu ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (24,25). Çalışmamızda yaş ve cinsiyet açısından fokal organ tutulumu olan ve olmayan hasta grupları arasında bir fark bulunmadı. Ancak fokal organ tutulumunun ileri yaş (>45) ile ilişkili olduğunu bildiren benzer bir çalışmada, spondilodiskitte sık görülen sırt ağrısının fokal organ tutulumu için bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir (26). Çalışmamızda da benzer şekilde fokal organ tutulumu grubunda sırt ve kalça ağrısı oranı anlamlı düzeyde daha yüksek olup terleme oranı daha düşüktü.

Brusellozda en sık görülen fokal organ tutulumları; osteoartiküler, genitoüriner ve hematolojik tutulumdur (23-27). Literatürdeki fokal organ tutulumu oranları %20-57 arasında değişmektedir (13,15,16,24). Çalışmamızda ise bu oran %32.2 olup en sık görülen osteoartiküler tutulum literatürle benzer şekilde spondilodiskit idi.

Çalışmamızda fokal organ tutulumu olan hastalarda, medyan CRP, ALT ve ESR düzeyleri olmayanlara göre daha yüksek bulundu. Brusellozda laboratuvar anormalliklerini araştıran diğer çalışmalarda da çalışmamızla benzer şekilde ESR, CRP yüksekliği ve anemi varlığı fokal organ tutulumu olanlarda daha yüksek bildirilmiştir (23-27). Bununla birlikte, fokal organ tutulumu olan hastalarda ALT ve AST düzeylerinin olmayanlara göre daha düşük olduğunu bildiren bir çalışma da tespit edildi (24).

Çalışmamızın çok değişkenli lojistik regresyon analizi sonucunda; yüksek CRP ve ESR değeri, anemi, sırt ağrısı ve kalça ağrısı fokal organ tutulumunu öngörmede önemli değişkenler olarak bulundu. C-reaktif proteinin fokal organ tutulumunu öngörmedeki AUROC değeri 0.65 idi ancak yakın zamanda yapılan bir çalışmada CRP >27 mg/dl ve ESR >45 mm/saat olan hastalarda fokal organ tutulumu riskinin daha yüksek olduğu bildirilmiştir (28). Ülkemizden yapılan ve fokal organ tutulumu için risk faktörlerinin araştırıldığı çalışmalarda, yaş, lenfadenomegali, AST ve NLR fokal organ tutulumunu belirleyen bağımsız risk faktörleri olarak bildirilmiştir (23,26). Ancak çalışmamızda böyle bir ilişki saptanmadı.

Hematolojik parametrelerden sadece anemi fokal organ tutulumu ile ilişkilendirilirken fokal tutulumu olan ve olmayan bruselloz hastalarında PLR, NLR ve LMR benzer bulundu. Ancak fokal organ tutulumu olan ve olmayan hastalarda medyan nötrofil, monosit, trombosit, ortalama trombosit hacmi (MPV) ve NLR arasında istatistiksel farklılık bildiren çalışmalar vardır (23,24,26). Bir çalışmada, MPV’nin fokal organ tutulumunun saptanmasında yardımcı olabileceği (23); bir diğer çalışma da MPV’nin yaş ve ölçümün güvenilirliği nedeniyle fokal organ tutulumu ile ilişkili olmayabileceği bildirilmiştir (29). Bu nedenle çalışmamızda MPV bulgularına yer verilmedi. Ayrıca çalışmamızda, Brucella STA titresi ile organ tutulumu arasında anlamlı bir korelasyon da bulunmadı. Çalışmamızın en önemli kısıtlılığı tek merkezli ve retrospektif olmasıdır.

Sonuç olarak; çalışmamız brusellozda fokal organ tutulumunun erken tanısına yardımcı olacaktır. Yüksek CRP, ESR ve ALT değerleri ile aneminin eşlik ettiği sırt ve kalça ağrısı, brusellozlu hastalarda fokal organ tutulumunu öngören parametreler olarak kabul edilebilir.