GİRİŞ

Tüberküloz (TB), Mycobacterium tuberculosis complex olarak adlandırılan bir grup mikobakterinin etken olduğu, granülomatöz lezyonlarla seyreden bir infeksiyon hastalığıdır (1). Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)’nün 2023 yılı raporunda, tüm dünyada 2022 yılında 7.5 milyon yeni TB olgusu saptandığı bildirilmiştir. Bu sayı DSÖ’nün küresel izlem yapmaya başladığı 1996 yılından beri saptanan en yüksek olgu sayısıdır. Önceki iki yılda bildirilen yeni olgu sayısı 6.4 milyon ve 5.8 milyondur; COVID-19 pandemisi kaynaklı olarak sağlık hizmetlerinde oluşan teşhis ve tedavideki gecikmelerin bu azalmaya neden olduğu düşünülmektedir. Ancak günümüzde, tüberküloz hala önemli bir halk sağlığı sorunu olarak varlığını sürdürmektedir (2). Dünya nüfusunun yaklaşık üçte birinin latent TB infeksiyonuna sahip olduğu düşünülmektedir (3). Tüberküloz başta akciğerler olmak üzere bütün organları etkileyebilir. Ekstrapulmoner tüberküloz (EPTB) terimi akciğer dışındaki organlarda ortaya çıkan TB olgularını tanımlar; sıklıkla lenf bezlerinde, plevrada, kemiklerde ve eklemlerde, gastrointestinal sistem (GİS)’de, genitoüriner sistem (GÜS)’de ve santral sinir sistemi (SSS)’nde görülür (4). Verem Savaşı 2021 Raporu verilerine göre 2005 yılında ülkemizde yeni tanı alan TB olgu sayısı 18 753 iken, EPTB olgu sayısı 5359 (%28.6)’dur. 2020 yılında ise yeni tanı alan TB olgu sayısı 8925’tir ve bunların 3710 (%41.6)’u ise EPTB olgusudur. Ülkemizde yeni tanı TB olgu sayısı azalırken EPTB oranı artmaktadır (5). Çalışmamızda, EPTB tanısı ile izlenmiş 81 olgu retrospektif olarak değerlendirildi.

YÖNTEMLER

İnfeksiyon hastalıkları kliniği ve polikliniğinde, 01 Ocak 2013 ile 31 Aralık 2019 tarihleri arasında, EPTB tanısı ile takip ve tedavi edilen, 18 yaş ve üzerindeki hastalar çalışmaya dahil edildi. Hastaların verilerine hasta dosyalarından ve elektronik belge yönetim sisteminden ulaşıldı. Çalışmaya akciğer tüberkülozuna ait bulguları olan hastalar dahil edilmedi.

Mikrobiyolojik inceleme ve tetkiklerde hastalardan alınan numuneler için yapılan TB kültürü, Ehrlich-Ziehl-Neelsen (EZN) boyama, mikobakteri PCR testlerinden en az birinin pozitif sonuçlanmasının EPTB tanısında kullanıldığı tespit edildi. Histopatolojik incelemelerde; granülomatöz iltihap, nekrotizan granülomatöz iltihap ve kazifikasyon nekrozu içeren granülomatöz iltihap ile uyumlu bulgular EPTB uyumlu olarak değerlendirilmişti. Santral sinir sistemi tüberkülozu olgularının beyin görüntülemelerinde; leptomeningeal tutulum, bazal meningeal tutulum, tüberkülom, hidrosefali, intrakranial ödem, vaskülit bulgularının varlığı, klinik, mikrobiyolojik ve histopatolojik bulgularla da desteklendiği takdirde tüberküloz ile uyumlu bulgu olarak değerlendirilmişti.

Yukarıdaki tanı yöntemleri ile tanı konulamayan, klinik olarak EPTB şüphesi olan ancak başka bir hastalık saptanamayan hastalara antitüberküloz tedavisi verilmiş; klinik ve laboratuvar yanıt alınan hastalar “tedaviden tanıya” giden hasta olarak kaydedilmişti.

Aşağıdaki durumlarda, laboratuvar değerlerindeki anormalliği açıklayacak başka bir durum saptanmadığı takdirde ilaca bağlı hepatotoksisite geliştiğine karar verildi:

Herhangi bir semptom olup olmadığına bakılmaksızın aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin aminotransferaz (ALT) değerlerinin normal üst sınır değerinin beş katını aşması,

İştahsızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, halsizlik, sarılık gibi semptomlarla birlikte AST ve ALT değerlerinin normal üst sınır değerinin üç katını aşması,

Bilirubin değerlerinin 1.5 mg/dl’nin üzerine çıkması.

Verilerin analizi, SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) versiyon 22.0 programı (IBM Corp., Armonk, NY, ABD) ile yapıldı. Tüm istatistikler için anlamlılık düzeyi p<0.05 olarak kabul edildi.

Çalışma, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı Bilimsel Araştırmalar Etik Kurulu tarafından 24 Ağustos 2020 tarihinde 2020/303 karar numarasıyla onaylandı.

BULGULAR

Çalışmada yer alan EPTB tanılı 81 hastanın 49 (%60.4)’u kadın, 32 (%39.6)’si erkek olup yaş ortalaması 49.55±18.85 ve yaş aralığı 18-89 yıl olarak saptandı (kadınlar için 48.75±18.57 ve 18-89; erkekler için 50.7±19.5 ve 18-80).

Tablo 1. Klinik Formlar ve Cinsiyet Dağılımları

Tutulum bölgelerine göre değerlendirildiğinde; GİS TB 18 (%22.3), kas-iskelet sistemi TB 17 (%20.9), lenf bezi TB 16 (%19.7), SSS TB 15 (%18.5), GÜS TB 8 (%9.9), deri TB 3 (%3.8), adrenal TB 2 (%2.5), perikard TB 1 (%1.2) ve nazofarenks TB 1 (%1.2) hastada saptandı (Tablo 1).

Tablo 2. Hastaların Özellikleri

Hipertansiyon (%50) ve diabetes mellitus (%17) en sık görülen ek hastalıklardı. Hastaların hiçbirinde akciğer tutulumu yoktu. Geçirilmiş tüberküloz öyküsü olan hasta sayısı 13 (%16) iken 8 (%9.8) hastanın tüberküloz tanılı kişiyle teması olduğu belirlendi (Tablo 2).

Gastrointestinal sistem TB tanısı alan hasta sayısı 18 (%22.3) idi ve çalışmamızda tüm EPTB olguları içinde en sık görülen klinik formdu; 13 (%72.2) hastada peritonit, 5 (%27.8) hastada ileit görüldü. Karında şişlik (%72.2), karın ağrısı (%55.6) ve kilo kaybı (%44.4) en sık karşılaşılan başvuru şikayetleriydi.

Peritonit tanısı alan hastaların, periton sıvısı beyaz küre sayısı ortalama 1297.4 (56-3200 arasında) hücre/mm³ saptandı. Tüm periton sıvı örneklerindeki hücreler, %70-90 oranında lenfosit hakimiyetindeydi. Adenozin deaminaz (ADA) enzim aktivitesi testi yapılan hastalarda ortalama aktivite 93.9 Ü/lt saptanırken; en düşük değer 54 Ü/lt, en yüksek değer 126 Ü/lt idi. Pearson korelasyon analizi sonucuna göre periton sıvısı beyaz küre sayısı ile ADA düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde bir ilişki saptanmadı (r=0.278, p=0.438, p>0.05).

Kas-iskelet sistemi TB tanısı ile izlenen hasta sayısı 17 (%20.9) idi. Hastalarda en sık karşılaşılan başvuru şikayetleri bel (%41.2) ve sırt ağrısı (%23.5) olup; 12 (%70.5) hastaya spondilodiskit ve diğer hastalara tenosinovit (2), osteomyelit (2) ve apse (1) tanısı konulmuştu. On iki spondilodiskit olgusunun yedisinde torakal, beşinde lomber vertebra tutulumu görüldü.

Tablo 3. Lenf Bezi Tutulum Bölgeleri

Lenf bezi tüberkülozu, hastaların 16 (%19.7)’sında görüldü; en sık olarak servikal lenf bezi tutulumu saptandı (Tablo 3). Histopatolojik inceleme sonuçlarına göre; 9 (%64.3) hastada nekrotizan granülomatöz iltihap, 3 (%21.4) hastada kazeifikasyon içeren nekrotizan granülomatöz iltihap ve 2 (%14.3) hastada granülomatöz iltihap vardı.

Santral sinir sistemi TB tanısı alan 15 (%18.5) hasta meningoensefalit kliniği ile takip edilmişti. En sık karşılaşılan başvuru şikayetleri; ateş yüksekliği, baş ağrısı ve bilinç bulanıklığıydı. Beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemelerine göre ortalama beyaz küre sayısı 336.7 (0-1760 arasında) hücre/mm³ idi. Bir hastanın insan bağışıklık yetmezliği virusu (human immunodeficiency virus – HIV) infeksiyonu mevcuttu ve BOS incelemesinde beyaz küre saptanmamıştı; ancak PCR test sonucunda
M. tuberculosis DNA’sı pozitif saptanmıştı. Bu hasta dışındaki hastaların BOS incelemesinde, beyaz kürelerin %85.7 oranında lenfosit hakimiyetinde olduğu görüldü. Ortalama BOS proteini 409.6 (94-3400 arasında) mg/dl, ortalama BOS glikozu 53.9 (7-114 arasında) mg/dl idi. Beyin omurilik sıvısındaki glikoz miktarının eş zamanlı kan glikozuna oranı ortalama 0.46 olarak tespit edildi. Beyin omurilik sıvısı örneklerinde
1 (%6.7) hastada EZN boyama pozitif sonuçlanmıştı, 6 (%40) hastanın TB kültüründe M. tuberculosis üremiş ve 2 (%13.4) hastanın PCR test sonucu M. tuberculosis DNA’sı için pozitif sonuçlanmıştı. İntrakranial kitle sebebiyle opere edilen bir hastaya yapılan beyin biyopsisinde granülomatöz iltihap saptanmıştı. 

Çalışmamız kaspamında değerlendirilen 8 (%9.4) hastada GÜS TB,
3 (%37.5) hastada böbrek tutulumu, iki hastada over, birer hastada da serviks, prostat ve mesane tutulumları görüldü. Beş (%62.5) hastaya histopatolojik inceleme ile, 3 (%32.5) hastaya mikrobiyolojik tetkiklerle tanı konulmuştu. Sadece üriner sistem tutulumu olan hastaların 3 (%60)’ünde idrar EZN boyama pozitif saptanırken 2 (%40)’sinde idrar TB kültürü pozitif sonuçlanmıştı.

Tanı Yöntemleri

Tablo 4. Klinik Formlara Göre Tanı Yöntemleri

Tablo 5. Klinik Formlara Göre Tanı Yöntemleri

Tablo 6. Klinik Formlara Göre Tanı Yöntemleri

Ekstrapulmoner tüberküloz tanısı 32 (%39.6) hastaya sadece histopatolojik, 30 (%37) hastaya ise sadece mikrobiyolojik yöntemlerle konulmuştu; histopatolojik incelemelerde yer alan hasta sayısı 44 (%54.3), mikrobiyolojik incelemeler de yer alan hasta sayısı 44 (%54.3) idi (Tablo 4). Hastaların 71 (%87.6) ’inden alınan örneklere EZN boyama ve TB kültürü yapılmış olup 27 (%38)’sinde kültür pozitifliği saptanmıştı (Tablo 5). Histopatolojik inceleme yapılmış olan olgularda en sık saptanan bulgu nekrotizan granülomatöz iltihaptı (Tablo 6).

Tedavi

Seksen (%98.7) hastaya başlangıçta izoiazid (INH), rifampisin (RIF), pirazinamid (PZA) ve ethambutol (EMB) ile standart dörtlü antitüberküloz tedavisi başlanmıştı. Bir hastaya kronik viral hepatit C tanısı alması sebebiyle başlangıç tedavisinde PZA verilmemiş olup hasta INH, RIF ve EMB ile toplam yedi ay tedavi görmüştü. Ortalama tedavi süresi 8.69±3.38 ay, en kısa tedavi süresi bir ay, en uzun tedavi süresi 19 ay olarak tespit edildi. Yaygın ürtikeryal döküntü ve kaşıntı gelişen bir hastanın tedavisi birinci ayda kesilmişti. Kliniği geriledikten sonra tekrar ulaşılan bu hasta tedaviye devam etmeyi reddetmişti. On dokuz ay tedavi verilmiş olan bir hasta kas-iskelet sistemi TB tanısıyla takip edilmiş olup tedavinin ikinci ayından sonra şiddetli bulantı şikâyeti olması sebebiyle ilaç kullanmayı aralıklarla bırakmıştı; hastanın ilaçları temin etmesine rağmen kullanmadığı dönemler mevcuttu. Şiddetli bulantı yan etkisi ve hasta uyumsuzluğu sebebiyle tedavi süresi 19 aya kadar uzamıştı.

Santral sinir sistemi TB olgularının en uzun süre tedavi verilen olgular olduğu tespit edildi; ortalama tedavi süresi 11.3±4.5 aydı. Tedavi süresinin en uzun olduğu ikinci hasta grubu ise kas-iskelet sistemi TB olguları olup ortalama tedavi süresi 10.2±3.4 aydı.

Tablo 7. Tedavi Sırasında Görülen Yan Etkiler (N=29)

Farklı yan etkilerin görüldüğü hasta sayısı 29 (%%35.8) olarak tespit edildi. Hepatotoksisite (%23.4) ve bulantı (%20.9) antitüberküloz tedavi sırasında en sık görülen yan etkilerdi (Tablo 7).

Tedavileri devam ederken hayatını kaybeden üç hasta saptanmış olup hepsi SSS TB tanısıyla takip edilmişti. Bir hasta tedavisinin üçüncü ayında aspirasyon pnömonisi sonrası gelişen solunum yetmezliği sebebiyle, bir hasta ise tedavisinin altıncı ayında nöbet geçirdikten sonra takip edildiği yoğun bakım ünitesinde ventilatör ilişkili pnömoni ve çoklu organ yetmezliği sonrasında hayatını kaybetmişti; üçüncü hastanın ölüm sebebi belirlenemedi.

İRDELEME

Dünya Sağlık Örgütü’nün 2023 yılı raporu verileri son üç yılda insidansın arttığını ve tüberkülozun hala önemli bir sağlık sorunu olduğunu göstermektedir (2). Ülkemizde 2020 yılında görülen EPTB olgularının; %42’sinin lenf bezi, %22.3’ünün plevra, %8.2’sinin kas-iskelet sistemi, %7.1’inin GİS, %4.6’sının GÜS, %4.6’sının SSS, %3.3’ünün millier ve %7.8’inin ise diğer organ tutulumları olduğu bildirilmiştir (5). Taşbakan ve arkadaşları (6) tarafından yapılan bir çalışmada, kültür ile kanıtlanmış 165 EPTB olgusu değerlendirilmiş ve en sık karşılaşılan tutulum bölgeleri lenf bezi (%36.3), plevra (%19.3), kemik (%15.1) olarak bildirilmiştir. Tanyel ve arkadaşları (7) tarafından yapılan çalışmada yer alan 119 EPTB olgusunda, tutulum bölgeleri %50.4 lenf nodu, %12.6 merkezi sinir sistemi, %17.7 vertebra ve diğer kemikler, %5.9 GÜS, %10 periton ve GİS olarak bildirilmiştir.

Çalışmamızdaki olgular klinik formlara göre değerlendirildiğinde bir EPTB formu olarak literatürden farklı bir şekilde en sık GİS TB (%21.2) tespit edildi; bunu kas-iskelet sistemi TB (%20), lenf bezi TB (%18.8) ve SSS TB (%17.6) izlemekteydi. Merkezimizde gastroenteroloji, onkoloji ve girişimsel radyoloji kliniklerinde malignite ön tanısıyla yapılan GİS örneklemelerinden elde edilen materyaller sıklıkla TB ön tanısıyla da tetkik edilmekte olup çalışmamızdaki hastaları takip eden hekimlerin ön tanılarının arasına tüberkülozu da almaları sebebiyle GİS TB’nin daha fazla saptandığı düşünüldü.

Gastrointestinal sistem tüberkülozunda en sık tutulan bölgeler ileum ve çekum olarak bildirilmiştir (8). Çalışmamızdaki olgular değerlendirildiğinde 13 (%72.2) hastada peritonit, 5 (%27.8) hastada ileit görüldü. Periton sıvısı ADA aktivitesinin 30 Ü/lt’nin üzerinde olması TB peritonit tanısı için anlamlı kabul edilmektedir (9). Riquelme ve arkadaşları (10) tarafından yapılan çalışmada, ADA aktivitesi için sınır değerler 36-40
Ü/lt olarak kabul edildiğinde duyarlılık %100, özgüllük %97 olarak bildirilmiştir; tüberküloz peritonit tanısında kullanılmak üzere optimum sınır değer ise 39 Ü/lt olarak saptanmıştır. Bizim çalışmamızda ortalama ADA düzeyi 93.9 Ü/lt saptanırken, en düşük değer 54 Ü/lt, en yüksek değer 126 Ü/lt idi ve tüm hastalarda önerilen optimum değerin üzerindeydi.

Ülkemizde, kas-iskelet sistemi TB olguları, tüm EPTB olgularının %8.2’sini, ABD’de ise %13.7’sini oluşturmaktadır (5,11). Bir çalışmada EPTB olguları içindeki kas-iskelet sistemi olgularının oranı Danimarka’da %15, Hollanda’da %10.6, ABD’de %11.3 ve Türkiye’de %11 olarak bildirilmiştir (12). Çalışmamızda kas-iskelet sistemi TB olguları tüm olguların %20’sini oluşturmaktadır. Spondilodiskit tanısı alan olgularda en sık L4-L5 (%25), T7-T8 (%16.6), T9-T10 (%16.6), L1-L2 (%16.6) seviyelerinde tutulum saptanmıştır. Çeşitli çalışmalarda en sık tutulumun torakal ve lomber seviyelerde olduğu belirtilmiştir (13,14).

Lenf bezi TB en sık bildirilen EPTB formu olup en sık servikal lenf bezinde görüldüğü bildirilmiştir (15,16). Taşbakan ve arkadaşları (17) tarafından yapılan çalışmada 694 lenf bezi TB olgusu incelenmiş, tutulan lenf bezleri servikal (%61.4), mediastinal (%20.5), aksiller (%6.4) bölgede saptanmıştır. Başka çalışmalarda en sık tutulumun servikal ve aksiller lenf bezlerinde olduğu bildirilmiştir (18,19). Bizim çalışmamızda da en sık servikal lenf bezi (%50) tutulumu görülmüştür; ikinci sırada ise %19 oranı ile inguinal lenf bezi tutulumu saptanmıştır.

Bazı çalışmalarda, SSS TB olgularında en sık karşılaşılan başvuru şikayetleri baş ağrısı, ateş yüksekliği, kusma ve bilinç bulanıklığı olarak bildirilmiştir (20,21). Çalışmamızda da benzer şekilde en sık karşılaşılan başvuru şikayetleri ateş yüksekliği (%66.7), baş ağrısı (%66.7), bilinç bulanıklığı (%40), bulantı (%33) ve kusma (%33) olarak tespit edildi.

Erdem ve arkadaşları (22) tarafından yapılan çalışmada BOS bulguları incelendiğinde ortalama beyaz küre sayısı 320.5 hücre/mm³, ortalama protein değeri 307.1 (21-3500) mg/dl, ortalama BOS glikozu/serum glikozu oranı 0.28 olarak bildirilmiştir. Tayland’da yapılan bir çalışmada ise ortalama beyaz küre sayısı 139 hücre/mm³, ortalama protein değeri 175 mg/dl, BOS glikozu/serum glikozu oranı 0.32 saptanmıştır (23).  Bizim bulgularımız da söz konusu çalışmalarla benzer olup ortalama BOS beyaz küre sayısı 336.7 hücre/mm³, BOS proteini 409.6 mg/dl ve BOS glikozu/serum glikozu oranı 0.46 olarak tespit edildi.

Tüberküloz tedavisinde başlangıç döneminde etkili ve güçlü bir kombine tedavi verilmesi, dirençli mutant suşların oluşmasını engellemek için önem arz etmektedir. Başlangıç döneminde standart dörtlü tedavinin INH, RIF, PZA, EMB ile iki ay olması önerilmektedir. Başlangıç dönemi tamamlandıktan sonra standart idame tedavinin INH ve RIF ile sürdürülmesi, tedavi süresinin bu iki ajanla tamamlanması önerilmektedir (24,25). Güney Kore’de yayımlanan rehberler kas-iskelet sistemi TB olgularına 9-12 ay, SSS TB olgularına ciddi morbidite ve mortalite riski sebebiyle en az 12 ay tedavi verilmesini önermektedir. (26). Ülkemizde yayımlanan ulusal rehberde bunlara paralel olarak SSS TB olgularına 12 ay, kas-iskelet sistemi TB olgularına dokuz ay tedavi verilmesi önerilmektedir (24). Çalışmamızda en uzun süre tedavi verilen olgular sırasıyla SSS TB (11.3±4.5 ay) ve kas-iskelet sistemi TB (10.2±3.4 ay) olgularıydı. Olgularımızın tamamının ortalama tedavi süresi 8.47±3.4 aydı. Ortalama tedavi süresinin altı aydan uzun olmasının sebebi SSS TB ve kas-iskelet sistemi TB olgularının tüm olguların %43.2’sini oluşturmasıdır.

Sonuç olarak; DSÖ’nün güncel raporlarında da görüldüğü üzere, TB ve EPTB hala önemli bir halk sağlığı sorunu olarak önemini korumaktadır. Ayırıcı tanıda TB mutlaka akla getirilmelidir.