GİRİŞ

Brucella grubu mikroorganizmalar bruselloza neden olan, Gram-negatif fakültatif hücre içi bakterilerdir. Bruselloz, insanların da içinde bulunduğu pek çok memeliyi etkileyen bir zoonotik hastalıktır (1). Hastalık genel olarak pastörize edilmemiş süt ve süt ürünlerinin tüketimi ve infekte hayvanla doğrudan temas sonucunda bulaşmaktadır. Çiftçiler ve veterinerler, hayvanların vücut sıvıları ve mukozaları ile doğrudan temas halinde olduğundan daha fazla risk altındadırlar. Pek çok gelişmekte olan ülkede bruselloz halen insan sağlığını tehdit etmekte ve önemli ekonomik kayıplara neden olmaktadır (2,3). Bruselloz, tüm sistemleri etkileyip farklı klinik tablolarla ortaya çıkabilen, tanı ve tedavisinde güçlükler yaşanan bir hastalıktır. Bakteriyemi sırasında Brucella bakterileri birçok organa yerleşerek bazı atipik formlarda da karşımıza çıkabilir. Bunlar arasında kas iskelet sistemi, gastrointestinal sistem, santral sinir sistemi ve genitoüriner sistem organ tutulumları ilk sıralarda yer alır (4,5). Brucella epididimoorşiti (BEO), insan brusellozunun fokal bir komplikasyonudur ve brusellozlu hastaların %2-35’inde tanımlanmıştır (6). Her ne kadar BEO iyi bir prognoza sahipse de tanı gecikmesi ve yanlış tedavi nedeni ile hastalarda orşiektomi gerektiren testiküler apse ve nekrotizan orşit gelişebilir. Brusellozun endemik olduğu bölgelerde akut skrotum olgularında BEO akla gelmelidir (7,8). Brusellozun erken tanısı ve uygun tedavinin uygulanması ile BEO genellikle komplikasyonsuz bir iyileşmeyle sonuçlanır (9). 

Çalışmamızın amacı BEO’li hastalarda klinik, epidemiyolojik ve laboratuvar özelliklerini tanımlamak ve uygulanan tedavi seçeneklerinin etkinlikleri ile tedavi sonrası nüks oranlarını ortaya koymaktır.

YÖNTEMLER

Ocak 2013-2023 tarihleri arasında üçüncü basamak bir eğitim ve araştırma hastanesinde, BEO tanısı ile takip ve tedavi edilen 42 hastanın bilgilerine hasta dosyalarının geriye dönük olarak taranmasıyla ve hastane otomasyon sisteminden faydalanılarak ulaşıldı. Hastaların; tanı tarihleri, fizik muayene bulguları, klinik özellikleri, mikrobiyolojik ve rutin biyokimyasal laboratuvar sonuçları, radyolojik görüntüleme sonuçları ve uygulanan tedavi şemaları kaydedildi.

Tanı; klinik semptomlarla birlikte Brucella için standart tüp aglütinasyon (STA) testinin ≥1/160 titre olması ve/veya bakterinin kan kültüründe üremesi yolu ile konmuştu; STA test sonucu <1/160 titre olup iki hafta içinde dört kat artış gösteren hastalar pozitif olarak kabul edilmişti. Rose-Bengal (RB) (BioMedica Diagnostics, Kanada) testi pozitifliği STA (Sero-tüp Brucella tüp aglütinasyon test antijeni; Seromed Biyolojik Ürünler, Türkiye) testi ile iki kez kontrol edilmişti. Kan kültürleri için BacT/ALERT 3D mikrobiyal tanımlama sistemi (bioMeriux Inc., ABD) kullanılmıştı. Brucella epididimoorşiti tanısı; fizik muayene bulguları (testiküler şişlik, ağrı, kızarıklık) ve/veya ultrasonografi ile konulmuştu.

Tedavi başarısızlığı; tedavinin başlangıcından itibaren bir aylık sürede başlangıç semptomlarının devam etmesi veya daha da kötüleşmesi olarak tanımlandı. Tedavisi tamamlanıp iyileştikten bir süre sonra infeksiyona ait semptom ve şikayetleri (yüksek ateş gibi) tekrar başlayan ve/veya pozitif kan kültürü elde edilen ve/veya antikor titresindeki artış ile Brucella serolojisine ait titre artışları olan hastalar nüks olgu olarak tanımlandı (10).

Tedavi sonrası nüksleri karşılaştırmak için hastalar aşağıda verilen iki gruba ayrıldı;

Grup 1: Doksisiklin (DOK) + rifampisin (RİF) tedavisi uygulananlar,

Grup 2: DOK + aminoglikozid [streptomisin (SM veya gentamisin (GEN)] tedavisi uygulananlar.

Semptom süresi sekiz haftadan az olan olgular akut, sekiz ile 52 hafta arasındakiler subakut, bir yıldan fazla olanlar ise kronik bruselloz olarak kabul edildi (2,5).

Verilerin analizi, SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) versiyon 25.0 programı (IBM Corp., Armonk, NY, ABD) ile yapıldı. Karşılaştırmalar için Fisher kesin (χ²) testi uygulandı ve p<0.05 değeri anlamlı düzey olarak kabul edildi

Çalışma için Amasya Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan 20 Ocak 2023 tarih ve E-76988455-050.01.04-156656 karar numarasıyla onay alındı.

BULGULAR

Tablo 1. Epidemiyolojik, Klinik Özellikler ve Laboratuvar Bulguları (N=42)

Çalışma süresini kapsayan 10 yıllık süreçte merkezimizde 386 hastaya bruselloz tanısı konmuştu. Hastaların 261’i erkek, 125’i kadındı; erkek/kadın oranı 2.1/1 idi. Hastaların 42’sinde BEO tespit edilmişti. Hastaların tamamında BEO tespit edilme oranı %10.9 iken erkek hastalarda bu oran %16.1 idi. Çalışmaya dahil edilen hastaların yaş ortalaması 34.3 (18-58) yıldı. Hastalar büyük oranda (%76.19) akut bruselloz döneminde tespit edilmiş olup hiçbir olgu kronik bruselloz döneminde tespit edilmemişti. Sedimantasyon yüksekliği tüm hastalarda görüldü ve C- reaktif protein (CRP) değeri referans üst sınır olan 5 mg/lt’den 10 kat daha yüksek saptanan hasta oranı %73.8 idi. Hastaların 28’inde kan kültür testi yapılmış ve 17 (%60.7) hastanın kültüründe Brucella spp. üremesi olmuştu (Tablo 1).

Tablo 2. Klinik Semptomlar (N=42)

Brucella epididimoorşiti olan hastalarda tek taraflı testiküler tutulum oranı %92.86 iken bilateral testiküler tutulum oranı %7.14 olarak tespit edildi. Tek taraflı tutulumlarda sol testis tutulumu %59, sağ testis tutulumu ise %41 oranında idi (Tablo 2).

Tablo 3. Uygulanan Antimikrobiyal Tedavi Kombinasyonları ve Tedavi Sonuçları

Tedavide DOK, RİF, SM ve GEN’den oluşan ikili ve üçlü kombinasyonlar kullanılmıştı. Hastaların 13’ünün başlangıç tedavisinde RİF 1×600-900 mg + DOK 2×100 mg altı hafta süre ile kullanılmış olup 11 hastada kür sağlanırken, iki hastada tedavi bitiminden sonraki 2. ve 3. aylarda relaps gelişmişti. Relaps görülen olguların tedavisinde RİF 1×600-900 mg (altı hafta)  + DOK 2×100 mg (altı hafta) + SM 1x1g (21 gün) uygulanmış olup bu tedavi protokolü ile kür sağlanmıştı (Tablo 3).

Tablo 4. Tedavi Gruplarına Göre Nüks Oranlarının Karşılaştırılması

Grup 1 (DOK + RİF tedavisi uygulanan grup) ve Grup 2 (DOK + aminoglikozid tedavisi uygulanan grup) arasında tedavi sonrası nüks oranlarının karşılaştırılmasının istatistiksel sonuçları Tablo 4’te verildi.

İRDELEME

Bruselloz, Türkiye’nin de içinde bulunduğu Akdeniz Havzası, Orta Doğu, Hindistan, Orta ve Güney Amerika’da önemli bir halk sağlığı sorunu olmaya devam etmektedir. Hastalık hayvanlardan insanlara bulaşan, sistemik bir infeksiyon hastalığı olup fokal organ tutulumları ile de seyredebilir. Söz konusu fokal tutulumların en önemlileri; kas-iskelet, gastrointestinal, ürogenital, hematolojik, kardiyovasküler ve santral sinir sistemi tutulumlarıdır (11). Brucella epididimoorşiti klinik bir bulgu olmaktan çok yaygın bir klinik komplikasyon olarak kabul edilmektedir. Farklı çalışmalarda görülme sıklığı %2-35 arasında bildirilmiştir (6,12). Türkoğlu-Yılmaz ve arkadaşlarının (13) yaptığı çalışmada ise bruselloz hastaları arasında testiküler tutulum oranı %8.2 olarak bildirilmiştir. Çalışmamızda tüm hastalar arasında BEO görülme oranı %10.9 iken erkek hastalar arasında bu oran %16.1’dir. Çalışmamızda bu oranın diğer çalışmalardan daha yüksek tespit edilmesinin nedeninin, merkezimizin üçüncü basamak bir hastane olması nedeniyle komplike bruselloz olgularının sıklıkla hastanemize sevk edilmesi olduğunu düşünüyoruz.

Brucella epididimoorşiti tanısı; testiküler ağrı, şişme, hassasiyet, skrotal kızarıklık, ateş ve terleme gibi orşit semptomlarının varlığında, serolojik testler, kan ve vücut sıvılarının kültürleri ve ultrasonografi bulgularına dayanmaktadır. Ülkemizde yapılan bir çalışmada BEO hastalarında pozitif kan kültürü oranı %37 olarak bildirilmiştir (14). Çalışmamızda incelenen 42 epididimoorşitli hastanın tamamında, RB testi ve STA testi pozitif olup kan kültür testi uygulanan 28 hastanın 17 (%60.7)’sinde kan kültüründe Brucella spp. üremişti.

Brucella epididimoorşiti çoğunlukla genç erişkin erkeklerde görülmektedir. Savasci ve arkadaşlarının (15) yaptığı çalışmada, BEO hastalarında yaş ortalaması 31±16.9 yıl olarak bildirilmiştir. Bu çalışma ile benzer bir şekilde çalışmamızda da hastaların yaş ortalaması 34.3 yıl idi.

Bruselloz; kırsal alanda yaşayanlarda, pastörize edilmemiş süt ve süt ürünü tüketenlerde, çiftçilik ve hayvancılıkla uğraşanlarda ve veteriner hekimlerde daha sık görülmektedir (11). Çalışmamızda da hastaların %85.71’inin çiftçilik ve hayvancılık ile uğraştığı, %76.19’unun kırsal kesimde yaşadığı, %54.76’sının pastörize edilmemiş süt ve süt ürünleri tükettiği ve %4.76’sının veteriner hekim olduğu tespit edildi.

Hem BEO hem de diğer fokal manifestasyonlar, akut bruselloz olgularında daha sık görülmektedir (16).  Çalışmamızda da BEO’li hastaların %76.19’u akut bruselloz, %23.81’i ise subakut bruselloz döneminde olup olguların hiçbiri kronik bruselloz döneminde değildi. Bu durumun, testiküler ağrı ve şişliğin hastayı hastaneye erken başvurmaya sevk eden bir faktör olmasından kaynaklandığını düşünüyoruz.

Brucella epididimoorşiti hastalarında, özellikle akut bruselloz döneminde yüksek CRP, artmış sedimantasyon hızı, yükselmiş karaciğer enzim düzeyleri, anemi, lökopeni, lökositoz ve trombositopeni olabileceği bildirilmiştir (16,17). Çalışmamızdaki BEO’li hastalar çoğunlukla akut bruselloz döneminde olduğundan; CRP düzeyi, sedimantasyon hızı ve karaciğer enzim değerleri önemli oranlarda yüksek bulunmuştu.

Kan kültüründen Brucella izolasyonu bruselloz tanısını kesinleştirir; BEO’li hastalarda idrar, prostat sekresyonu ve sperm kültüründen izolasyon da rapor edilmiş olmakla birlikte nadirdir (17). Çalışmamızda kan kültürü yapılan 28 hastanın 17 (%60.7)’sinde etken izole edilmişti; tüm olgular için kan kültüründe etkenin izole edilme oranı ise %40.47 idi. Brucella epididimoorşitinde testiküler tutulum genellikle tek taraflı görülmektedir (18). Çalışmamızda hastaların %92.68’inde tek taraflı testiküler tutulum olduğu gözlenirken, %7.32’sinde bilateral tutulum gözlendi. Sol testisin tutulma oranı %59 iken sağ testisin %41 idi.

Brucella epididimoorşiti hastalarında en yaygın görülen semptomların; ağrılı testiküler şişlik, testiküler kızarıklık, yüksek ateş ve terleme olduğu bildirilmiştir (19). Çalışmamızda, bu bulgulara ilaveten iştahsızlık, yaygın kas-eklem ağrıları, halsizlik ve çabuk yorulma şikayetlerinin de hastalarda yaygın olarak tespit edildiği görüldü. Dizüri semptomu ise sadece 6 (%14.28) hastada tespit edilmişti.

Brucella epididimoorşitinin prognozunda hızlı tanı ve doğru tedavi en önemli faktörlerdir. Gecikmiş tanı, uygun olmayan antibiyotik kullanımı ve hastanın tedaviye uyumsuzluğu; testiküler apse, nekrotizan orşit, infarktüs, atrofi, süpüratif nekroz, azoospermi ve infertilite ile sonuçlanabilir (7,16,20). Çalışmamızda, DOK, RİF, SM ve GEN’den oluşan ikili veya üçlü tedavi kombinasyonlarının uygulandığı görüldü. Khan ve arkadaşları (20), SM ve tetrasiklin (TET)’le yaptıkları tedavide %57 oranında başarı sağladıklarını bildirmiştir. İran’da yayımlanmış yakın tarihli bir çalışmada, hastalara uygulanan GEN + DOK veya GEN + DOK + RİF kombinasyonları ile tüm hastalarda başarı sağladığı, ilaç yan etkisi, tedavi başarısızlığı ve BEO’ye ait bir komplikasyon gözlenmediği rapor edilmiştir (7). Colmenero ve arkadaşlarının (21) yaptığı 48 BEO’li hastayı içeren çalışmada ise DOK+ RİF kombinasyonu verilen hastaların birinde testis apsesi komplikasyonu, 3 (%6.6) hastada da tedavi sonrası nüks geliştiği bildirilmiştir. Söz konusu çalışmada genel başarısızlık ve relaps oranı ortalama %8.8 olup bu oran SM + DOK kolunda %7.1, DOK+ RİF kolunda ise %20’dir. Türkiye’de yakın tarihte yayımlanan rehberde ise BEO için spesifik bir tedavi rejimi belirtilmemiş olup bruselloz tedavisinde DOK’un aminoglikozidlerle (SM veya GEN) kombinasyonun, DOK ve RİF kombinasyonu ile karşılaştırıldığında daha düşük oranda tedavi başarısızlığı ve relaps ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (22).  Çalışmamızda yer alan 42 BEO’li hastanın 11’i altı hafta boyunca oral RİF 600-900 mg günde tek doz ve oral DOK 100 mg günde iki doz kombinasyonu ile tedavi edilmiş olup hastaların hiçbirinde tedavi başarısızlığı, testiküler apse, nekrotizan orşit ve orşiektomiye gidiş gözlenmemiştir. Ancak hastaların ikisinde tedavi bitiminden sonraki birkaç aylık sürede relaps gelişmiştir. Bu iki hastaya yeniden uygulanan SM 1 g günde tek doz intramüsküler (21 gün), oral RİF 900 mg günde tek doz (6 hafta) ve oral DOK 100 mg, günde iki doz (6 hafta) tedavi protokolü uygulanmıştır. Her iki hastada da tedavi sonrası altıncı ayda yeniden nüks veya testiküler komplikasyon gelişmemiştir. Hastaların 22’sine SM 1g günde tek doz intramüsküler (21 gün) ve oral DOK 100 mg günde iki doz (altı hafta) tedavi kombinasyonu uygulanırken beş hastaya GEN 5mg/kg günde tek doz intravenöz (14 gün) ve oral DOK 100 mg günde iki doz (altı hafta) kombinasyonu uygulanmıştı. Farklı aminoglikozidleri içeren bu kombinasyonlarla tedavi edilen hiçbir hastada tedavi bitiminden sonraki altı ay içinde nüks, tedavi başarısızlığı, testiküler apse, nekrotizan orşit ve orşiektomiye gidiş komplikasyonları görülmemişti.

Çalışmamızın sonuçları, BEO hastalarında tedavi sonrası nüksleri önlemede aminoglikozid içeren kombinasyonların, RİF içeren kombinasyonlara göre istatistiksel olarak daha üstün olabileceğini göstermektedir. Tedaviye yanıt oranlarımızın yüksek ve nüks oranlarımızın düşük olmasının nedeninin, olguların çoğunun brusellozun akut döneminde başvurmuş olması, hastalara hızlı tanı konması ve yakın takiplerle hastaların tedaviye uyumunun artırılması olduğunu düşünüyoruz.

Çalışmamızda ulaştığımız bir diğer sonuç ise tedavi başlangıcından altı hafta sonra seropozitiflik oranının halen yüksek düzeylerde devam ediyor olmasıdır. Öyle ki 42 hastanın sadece üçünde STA titresi 1/160’ın altında idi. Ancak ilk tanı anında hastalarımızda STA testinin ortanca değeri 1/640 iken tedavi başlangıcından altı hafta sonra bu değerin 1/320’ye düştüğü görüldü. Wang ve arkadaşlarının (23) 1676 bruselloz hastası ile yaptığı çalışmada, tedavi başlangıcından altı hafta sonra seropozifliğin %85 düzeyinde persiste edildiği bildirilmiştir. Çalışmamızda tedavi başlangıcından altı hafta sonraki seropozitiflik oranı %90.7 (39/43) idi.

Sonuç olarak; Türkiye gibi brusellozun endemik olduğu alanlarda epididimoorşit kliniği ile başvuran genç-erişkin erkeklerde BEO mutlaka akla gelmelidir. Nükslerin önlenmesinde ise DOK + SM veya GEN ile kombine edilmiş tedavi şemasının, DOK + RİF ile kombine edilmiş şemaya göre daha başarılı olabileceğini düşünüyoruz. Ancak optimal tedavi şemasının belirlenmesi için olgu sayılarının yüksek olduğu, çok merkezli randomize prospektif çalışmalar yapılmalıdır.